专利名称：：注射用盐酸氟桂利嗪冻干剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体地说是一种注射用盐酸氟桂利嗪冻干剂及其制备方法。
背景技术：
：盐酸氟桂利嗪为哌嗪类化合物，是一种脑血管扩张药和选择性钙离子拮抗剂，它能选择性的阻断缺氧缺血等病理状态下细胞的钙离子内流，防止在各种病因刺激下，钙离子过量跨膜内流造成细胞损坏或死亡，而不影响正常的钙离子平衡，并且可以透过血脑屏障。盐酸氟桂嗪主要作用于脑细胞及脑血管，用于治疗脑血管病。盐酸氟桂利嗪于1970年由法国研制，于1977年用于临床，八十年代末在中国上市。现有上市的盐酸氟桂利嗪只有口服制剂，生物利用度低，吸收较慢，不适合危重病人使用。而目前国内正在研制的盐酸氟桂利嗪水针及大输液，为了解决盐酸氟桂利嗪的水溶性问题，在制备过程中加入大量的丙二醇作增溶剂，因丙二醇在进行注射给药时对人体肌肉及血管的刺激性较大，因而必须加入止痛剂苯甲醇，以减患者注射时的疼痛感，大量的附加剂随着主药注射进人体，因面存在着一定的用药危险性。专利(专利号为CN200410065062.7号)制备的盐酸氟桂利嗪注射液利用改变生产工艺的方法克服了制备盐酸氟桂利嗪注射液需加入增溶剂和止痛剂的缺陷。但以上两种方法制备的注射剂均为水溶液的制剂，在制备过程中需高温热压灭菌，有关物质明显增加。其稳定性也较差，易降解，不适合长期保存，且运输极不方便，
发明内容本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种注射用盐酸氟桂利嗪冻干剂及其制备方法，本制剂能规模化生产，无需高温热压灭菌，产品质量稳定，使用安全，能够长期保存，方便运输，在临床使用时，可根据剂量的需要调整使用浓度。本发明所述的注射用盐酸氟桂利嗪冻干制剂，由以下成分组成(重量百分比)盐酸氟桂利嗪1～50％，辅料50～99％。本发明所述的盐酸氟桂利嗪为符合中国药典的物质，辅料为甘露醇或甘露醇与葡萄糖、乳糖、低分子右旋糖苷、山梨醇、水解明胶的一种或一种以上组合物。因盐酸氟桂利嗪难溶于水，通过加入甘露醇可增加盐酸氟桂利嗪的溶解性，样品冻干后复溶性好，便于冻干粉针的生产，其中甘露醇与其它辅料的配比为(重量百分比)甘露醇10-100％，其它辅料0-90％。制备注射用盐酸氟桂利嗪冻干剂的方法，包括配料、除热源、除菌、速冻和真空干燥，具体工艺过程如下1、按处方称取盐酸氟桂利嗪，加药用辅料，二者充分混合均匀，先加少量注射用水于容器中，温度应控制在40℃以下，然后边加药，边搅拌，边加注射用水调节至所需体积，用酸或碱调PH至2.0-3.5。所述的PH调节剂为水溶性调节剂，选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、碳酸、氢氧化钠、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、磷酸二氢钾中的一种或几种，但并不限于此。2、加入0.01％-0.1％活性炭室温搅拌，过滤，除热源，再经微孔滤膜过滤除菌，分装于西林瓶中。3、先将样品速冻降温至-30--50℃，维持2-6小时。4、将速冻好的样品进行真空冷冻干燥，第一阶段升华，温度应控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，20-40小时。第二阶段升华。温度25℃-40℃，时间3-6小时。冻干完毕后加盖，密封。本发明所述的注射用盐酸氟桂利嗪冻干剂是以盐酸氟桂利嗪为主要成分，本冻干制剂为白色或类白色疏松决状物或粉末，在含量、有关物质、热源和PH值等项的检验中均符合有关规定。本发明所述的注射用盐酸氟桂利嗪冻干制剂能规模化生产，质量稳定，方便运输和贮存，在临床使用时可根据剂量的需要调整使用浓度。同时，还解决了现有针剂稳定性较差，易降解，不适合长期保存的技术缺陷。本发明所述的注射用盐酸氟桂利嗪冻干制剂的临床使用方法为将盐酸氟桂利嗪冻干粉针制剂溶于5％或10％葡萄糖溶液中静脉滴注，临床适用于脑供血不足、脑梗塞、椎动脉缺血、脑血栓形成后等脑血管疾病。图1、盐酸氟桂利嗪注射液(水针)HPLC图样品名称盐酸氟桂利嗪注射液批号051009(0天)注其中tR4.9为盐酸氟桂利嗪的有关物质峰图2、注射用盐酸氟桂利嗪(冻干)HPLC图样品名称注射用盐酸氟桂利嗪冻干剂批号051025(0天)注其中tR4.9为盐酸氟桂利嗪的有关物质峰经比较注射用盐酸氟桂利嗪的有关物质峰明显小于盐酸氟桂利嗪注射液的有关物质峰。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。实施例1各原辅料配比如下(2.5mg/支为例)盐酸氟桂利嗪9.9g甘露醇323g按以上用量称取盐酸氟桂利嗪和甘露醇，充分混合均匀，置容器中，边加药，边加水，边搅拌，用10％枸橼酸钾溶液调PH至2.8，加注射用水10000ml，摇匀，加1g针用活性炭常温下保搅拌30分钟，脱炭再经0.22um的微孔滤膜过滤除菌，分装，每瓶3ml，采用速冻法，降温至-40℃，维持4小时，抽真空，进行冻干燥.第一阶段升华，温度应控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，30小时。第二阶段升华。温度40℃，时间4小时。冻干完毕后加盖，密封。实施例2各原辅料配比如下(5mg/支为例)盐酸氟桂利嗪12.9g甘露醇390g按以上用量称取盐酸氟桂利嗪和甘露醇，充分混合均匀，置容器中，边加药，边加水，边搅拌，用10％枸橼酸钠溶液调PH至3.0，加注射用水10000ml，摇匀，加10g针用活性炭常温下搅拌30分钟，脱炭再经0.22um的微孔滤膜过滤除菌，分装，每瓶4.5ml，采用速冻法，降温至-50℃，维持6小时，抽真空，进行冻干燥。第一阶段升华，温度应控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，32小时。第二阶段升华。温度40℃，时间6小时。冻干完毕后加盖，密封。实施例3各原辅料配比如下(2.5mg/支为例)盐酸氟桂利嗪9.9g甘露醇160g按以上用量称取盐酸氟桂利嗪和甘露醇，充分混合均匀，置容器中，边加药，边加水，边搅拌，用10％氢氧化钠溶液调PH至3.5，加注射用水至10000ml，摇匀，加5g针用活性炭常温下保搅拌30分钟，脱炭再经0.22um的微孔滤膜过滤除菌，分装，每瓶3ml，采用速冻法，降温至-40℃，维持6小时，抽真空，进行冻干燥.第一阶段升华，温度应控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，28小时。第二阶段升华。温度40℃，时间3小时。冻干完毕后加盖，密封。实施例4各原辅料配比如下(2.5mg/支为例)盐酸氟桂利嗪9.9g甘露醇100g山梨醇400g按以上用量称取盐酸氟桂利嗪和山梨醇，充分混合均匀，置容器中，边加药，边加水，边搅拌，用0.1N盐酸溶液调PH至2.5，加注射用水至10000ml，摇匀，加10g针用活性炭常温下搅拌30分钟，脱炭再经0.22um的微孔滤膜过滤除菌，分装，每瓶3ml，采用速冻法，降温至-40℃，维持4小时，抽真空，进行冻干燥.第一阶段升华，温度应控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，30小时。第二阶段升华。温度40℃，时间4小时。冻干完毕后加盖，密封。实施例5各原辅料配比如下(2.5mg/支为例)盐酸氟桂利嗪9.9g甘露醇160g乳糖160g按以上用量称取盐酸氟桂利嗪和甘露醇，充分混合均匀，置容器中，边加药，边加水，边搅拌，用10％枸橼酸溶液调PH至2.7，加注射用水至10000ml，摇匀，加10g针用活性炭常温下保搅拌30分钟，脱炭再经0.22um的微孔滤膜过滤除菌，分装，每瓶3ml，采用速冻法，降温至-40℃，维持6小时，抽真空，进行冻干燥。第一阶段升华，温度应控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，27小时。第二阶段升华。温度40℃，时间6小时。冻干完毕后加盖，密封。实施例6各原辅料配比如下(2.5mg/支为例)盐酸氟桂利嗪9.9g甘露醇160g低分子右旋糖酐160g按以上用量称取盐酸氟桂利嗪和甘露醇，充分混合均匀，置容器中，边加药，边加水，边搅拌，用10％氢氧化钠溶液调PH至3.2，加注射用水至10000ml，摇匀，加8g针用活性炭常温下保搅拌30分钟，脱炭再经0.22um的微孔滤膜过滤除菌，分装，每瓶3ml，采用速冻法，降温至-40℃，维持6小时，抽真空，进行冻干燥.第一阶段升华，温度应控制在-20℃。真空度控制在0.1毫巴，27小时。第二阶段升华。温度40℃，时间6小时。冻干完毕后加盖，密封。一、静脉刺激性试验(由东南大学医学院试验)(一)、试验目的观察注射用盐酸氟桂利嗪冻干粉多次静脉注射给药后，对动物注射部位静脉血管产生的刺激反应情况。(二)、试验动物及药物动物大耳白兔16只，成年健康，雌雄都有，体重在2.5kg左右。试验药物1、注射用盐酸氟桂利嗪(2.5mg/支)，动物试验临用时加入到5％的葡萄糖溶液中；2、对照药物0.9％氯化钠注射液。(三)、试验方法兔耳缘静脉注射给药左耳注射注射用盐酸氟桂利嗪，右耳注射0.9％氯化钠注射液注射液；剂量均为5ml/kg；连续注射六天，取对照侧和给药侧兔耳标本，经福尔马林固定，注射部位耳缘静脉取材(距注射部位1.5cm、2.6cm、4.0cm处分别取三段)，常规石蜡包埋、切片，切片厚度约4μm，HE染色。(四)、试验结果由病理专业人员阅片，光学显微镜观察，结果8只家兔两侧耳缘静脉均未出现肿胀、管壁破坏、炎细胞浸润和血栓等现象，见表2(五)、结论与对照组相比，组织病理学改变无明显差异。表2静脉刺激性试验切片观察结果对照组注(+)为发生反应(-)为没有发生反应二、溶血性试验(由东南大学医学院试验)(一)、试验目的观察注射用盐酸氟桂利嗪的溶血性。(二)、试验动物及材料1、动物大耳白兔1只，成年健康，体重3.0kg左右2、药物(1)注射用盐酸氟桂利嗪规格2.5mg/支，动物试验临用时加入到5％的葡萄注射液中；(2)0.9％氯化钠注射液。(2)、试验方法每组取试管8只，按表3配比量依次加入2％红细胞混悬液和生理盐水，混匀后，于37℃恒温箱放置半小时，然后分别加入不同量的药液(第8管为阳性对照管)，摇匀后，置37℃恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，观察4小时，如溶液呈透明红色，即表示溶血，如溶液中有棕红色絮状沉淀，表示有红细胞凝聚作用。表3溶血性试验的药液加入方法<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="787">试管号12345678注射用盐酸氟桂利嗪(ml)0.10.20.30.40.502.5*生理盐水(ml)2.42.32.22.12.02.5002％血球混悬液(ml)2.52.52.52.52.52.52.52.5</table></tables>*8号管为2.5ml蒸馏水(三)、试验结果经观察在4小时内注射用盐酸氟桂利嗪及各管均无溶血现象发生。观察结果见表3表3溶血性试验结果注(-)为不溶血，(+)为溶血，第8管为空白对照管(四)、结论注射用盐酸氟桂利嗪不引起兔红细胞溶血反应。三、全身过敏性试验(东南大学医学院试验)(一)、试验目的观察注射用盐酸氟桂利嗪经全身给药后对动物引起的过敏反应。(二)、试验动物及药物1、动物豚鼠24只，成年健康，体重250～300g。2、试验药物(1)注射用盐酸氟桂利嗪规格2.5mg/支，动物试验临用时加入到5％的葡萄注射液中；(2)阴性对照药物0.9％氯化钠注射液(3)阳性对照药物4％的鸡蛋清蛋白液。(三)、试验方法及结果判断方法取健康无伤豚鼠24只，体重250～300g，雌雄各半。将24只豚鼠随机平均分为三组，每组8只，分别作为受试药物组、阳性对照组、阴性对照组。按无菌操作，于试验的第1、3、5天每只动物分别腹腔注射药物或对照品0.5ml。将每组的8只动物随机分为2组，每组4只，其中一组在首次注射后的第14天，由静脉注射药物或对照品2ml进行攻击，观察注射后有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克直至死亡等过敏症状。另外一组于首次注射后的第21天同法进行攻击，注射后进行观察。(四)、试验结果表1给药组(注射用盐酸氟桂利嗪)激发后观察结果表2阳性对照组激发后观察结果表3阴性对照组激发后观察结果(五)、结论注射用盐酸氟桂利嗪制剂不引起受试豚鼠过敏反应，说明本制剂无致敏作用。权利要求1.一种注射用盐酸氟桂利嗪冻干剂，由以下成分组成(重量百分比)盐酸氟桂利嗪1～50％，辅料50～99％；所述辅料为甘露醇或甘露醇与葡萄糖、乳糖、低分子右旋糖苷、山梨醇、水解明胶的一种或一种以上组合物；甘露醇与其它辅料的配比为(重量百分比)甘露醇10-100％，其它辅料0-90％。2.一种制备权利要求1所述的注射用盐酸氟桂利嗪冻干剂的方法，包括配料、除热源、除菌、速冻和真空干燥，具体工艺过程如下a、按处方称取盐酸氟桂利嗪，加药用辅料，二者充分混合均匀，先加少量注射用水于容器中，温度应控制在40℃以下，然后边加药，边搅拌，边加注射用水调节至所需体积，用酸或碱调PH至2.0-3.5；b、加入0.01％-0.1％活性炭室温搅拌，过滤，除热源，再经微孔滤膜过滤除菌，分装于西林瓶中；c、先将样品速冻降温至-30--50℃，维持2-6小时；d、将速冻好的样品进行真空冷冻干燥，第一阶段升华，温度应控制在-20℃；真空度控制在0.1毫巴，20-40小时；第二阶段升华；温度25℃-40℃，时间3-6小时；冻干完毕后加盖，密封。3.根据权利要求2所述制备权利要求1所述的注射用盐酸氟桂利嗪冻干剂的方法，其特征是所述的用于调节PH的酸或碱为盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、碳酸、氢氧化钠、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠或磷酸二氢钾中的一种或几种。全文摘要本发明公开了一种注射用盐酸氟桂利嗪冻干剂，由以下成分组成盐酸氟桂利嗪1～50％，辅料50～99％；辅料为甘露醇或甘露醇组合物。其制备方法具体工艺过程为a.将盐酸氟桂利嗪加药用辅料，混合均匀，用酸或碱调pH至2.0－3.5；b.加入0.01％－0.1％活性炭室温搅拌，过滤，除热源，再过滤除菌；c.速冻降温至－30－50℃，维持2－6小时；d.真空冷冻干燥，密封。本发明制剂能规模化生产，质量稳定，方便运输和贮存，在临床使用时可根据剂量的需要调整使用浓度。同时，还解决了现有针剂稳定性较差，易降解，不适合长期保存的技术缺陷。文档编号A61K31/495GK1850055SQ20061004066公开日2006年10月25日申请日期2006年5月26日优先权日2006年5月26日发明者张凤侠,周露,谈学兵,王姗姗申请人:南京虹桥医药技术研究所