专利名称：灵芝孢子粉片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制药领域，涉及一种灵芝孢子粉片及其制备工艺。
背景技术：
灵芝孢子粉系灵芝菌科赤灵芝(Ganoderma Lucidum Karst.)的孢子。主要含多糖、腺嘌呤、核苷、有机锗、三萜类、麦角甾醇[1]、维生素C、E、胡萝卜素[2]及微量元素锌、铁、镁锰等[3]。具有抗肿瘤[4][5]、耐缺氧[6]、提高免疫力[7]、抗氧化[8]等作用。目前市场上的灵芝孢子粉药品都是根据国家药品监督管理局标准(试行)WS-5026(B-0026)-2004的灵芝孢子粉胶囊，灵芝孢子其粒径为8.5～11.5×5～6.5μm[9]，经破壁粉碎后，其表面能较大，灵芝孢子粉胶囊原工艺为灵芝孢子经破壁粉碎，直接灌装胶囊，因此产品易于吸潮，在贮存过程中，水分容易超标，导致微生物限度超标，从而影响药品质量。另外胶囊剂其囊壳材料主要为明胶，温度、湿度对其影响较大。
发明内容
本发明的目的是提供一种易于控制产品质量、稳定性好的灵芝孢子粉片。
本发明另一个目的是提供上述灵芝孢子粉片的制备工艺。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的一种灵芝孢子粉片，它是由原料灵芝孢子粉与辅料磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁及15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制备而成。
所述的灵芝孢子粉片，它是由下列重量份的原辅料制备而成灵芝孢子粉 200份磷酸氢钙230～540份聚乙烯吡咯烷酮 20～60份硬脂酸镁4～15份15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液520～700份。
优选下列重量份的原辅料配比灵芝孢子粉 200份磷酸氢钙 540份聚乙烯吡咯烷酮60份硬脂酸镁 9份15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液 700份。
所述的灵芝孢子粉片，其中灵芝孢子粉破壁率大于85％。
所述的灵芝孢子粉片的制备工艺，包含下列步骤取灵芝孢子，进行超微粉碎，制成破壁灵芝孢子粉；取破壁灵芝孢子粉，加入辅料磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，用15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，16目筛制粒，50℃～100℃干燥，用16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。
所述的灵芝孢子粉片的制备工艺，其中灵芝孢子粉的破壁率大于85％。
本发明的有益效果由于灵芝胞子的含量测定方法为测定其多糖，辅料选择不当可能会对测定结果有一定的影响，另外，剂型也会影响到产品的质量，本发明采用特定的辅料制备灵芝孢子粉片，可以减少辅料对灵芝孢子多糖测定的影响，易于控制产品质量。采用水溶性防潮材料薄膜包衣制备胶囊剂，可以有效地增加制剂的稳定性，提高药品的质量。
本发明辅料筛选的实验数据1、辅料对紫外比色法测定多糖的影响研究灵芝孢子的含量测定方法现主要采用比色法测定其多糖，有硫酸-苯酚法和硫酸-蒽酮法，为了减少辅料对含量测定方法的影响，取一定量的常用辅料，采用硫酸-蒽酮法进行测定，紫外比色法(硫酸-蒽酮法)[10]照分光光度法《中国药典》2000年版一部(附录VI D)测定。
仪器和试药紫外分光光度计 Lambda 35电子天平 Sartorius BP 211D电热恒温水浴锅 上海亚莱生化仪器厂D(+)无水葡萄糖(110533-200302)中国药品生物制品检定所蒽酮(分析纯87-08-01)上海试剂一厂其他试剂均为分析纯方法
对照品溶液的制备取经105℃干燥至恒重的无水葡萄糖40mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml中含无水葡萄糖0.4mg)。
供试品溶液的制备取样品适量(见表1)，精密称定，置园底烧瓶中，精密加水50ml，称定重量，加热回流3小时，放冷，再称定重量，用水补足减失的重量，摇匀，离心15分钟(3000转/分)，精密量取上清夜2ml，加无水乙醇8ml，摇匀，离心15分钟(3000转/分)，取沉淀加水溶解，定量转移，置10ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。(供试品即为表1所列的各种辅料，确定各辅料对多糖测定准确性的影响)标准曲线的绘制精密吸取对照品溶液0.0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0m1分别置50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀。精密量取上述各溶液2ml，置具塞试管中，分别加入硫酸-蒽酮显色剂5ml，混匀，立即放入冷水中冷却2min，以第一份为空白，按照分光光度法(中国药典2005年版一部附录VB)，在619nm波长处测定吸收度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
总多糖测定法精密量取供试品溶液2ml，按“标准曲线的绘制”项下，操作并测定吸收度，即得，结果见表1。
表1.不同辅料硫酸-蒽酮法测定结果
由测定结果可以看出对比色法测定影响大小依次为糊精＞预胶化淀粉＞淀粉＞乳糖＞低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素，交联PVP、硬脂酸镁、磷酸氢钙对测定结果基本无影响。由此可见糊精、预胶化淀粉、淀粉和乳糖不能作为本品辅料。
2、处方筛选①辅料选择的依据在预试的基础之上，考虑灵芝孢子含有孢子油[11]，故以磷酸氢钙作为吸收剂并作为主要填充剂，考虑到崩解时限和片剂成型需要增加少量聚乙烯吡咯烷酮为填充剂；黏合剂为交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液；在满足成型的要求下，填充剂及黏合剂均均选择水溶性材料，采用均匀设计进行试验，以选择最优的处方。
②辅料比例的确定磷酸氢钙(CaHPO4)230-270％(以主药比)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)10-30％(以主药比)，15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液(PVPP/water slu.)260-300％(以主药比)。(注主药指灵芝孢子粉)③考察指标崩解时限的测定《中国药典》2000年版一部附录(仪器78X-2型片剂四用测定仪上海黄海药检仪器厂)脆碎度的测定《中国药典》2000年版一部附录(仪器CJY-300B型片剂脆碎度测试仪上海黄海药检仪器厂)抗张强度压片时采用相同压力并使片子大小、厚度均一致。使用片剂硬度仪测定片子的径向破坏力以此来评价其抗张强度的大小。(仪器YPJ-200B型片剂硬度计上海黄海药检仪器厂)④均匀设计表的选用[12]由于因素为3时，m2+1=3,]]>得m＝4，n＝m+1＝5，选择U5(54)均匀设计表，根据因素为3，查相应的使用表，确定其中的第1、2、4、列组成U5(54)表安排均匀试验，结果见表2-4。
表2.均匀设计因素水平表
表3.均匀设计安排表
表4.均匀设计试验结果
注评分标准根据片剂成型的需要分别给予各因素不同权中得y＝50％y1+20％y2+30％y3将数据输入均匀设计软件对以上数据进行多元回归得以下回归方程y＝242+101x1+31.0x2+15.8x3，回归显著性检验F0.05(3，1)＝215.71；F检验值F1＝24.348；显著性不显著；复相关系数R＝0.9932。由此可见各因素对试验结果无显著性影响；各因素对试验结果影响的大小顺序为x1＞x2＞x3；各因素对试验结果影响为正数，应选取最大值即磷酸氢钙(CaHPO4)270％，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)30％，交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液(PVPP/water slu.)300％。
⑤润滑剂用量的确定为了增加片剂的表面光洁度和改善颗粒的流动性采用单因素考察法确定润滑剂硬脂酸镁的用量，考察指标为休止角(漏斗固定法)，结果见表5(表中的颗粒是指破壁灵芝孢子粉加入辅料磷酸氢钙及聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，制粒，干燥，整粒后尚未加入硬脂酸镁时的颗粒)。
表5.润滑剂硬脂酸镁用量试验结果
由上表可以看出硬脂酸镁用量1％与1.5％结果相差不大，故确定用量为1％。
⑥处方确定通过上述试验确定片剂处方优选如下破壁灵芝孢子粉 200g磷酸氢钙 540g聚乙烯吡咯烷酮 60g硬脂酸镁 9g15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液 600ml制成 1000片⑦处方验证试验为了进一步验证筛选结果，按上述处方进行验证试验，结果见6。.
表6.批制剂验证试验结果
⑧相对临界湿度的考察由于相对湿度对片剂的生产会带来一定的影响，通过相对临界湿度的考察，可以有效地避免湿度对生产的影响。具体方法准确称取适量颗粒，置于已准确称重的干燥称量瓶中，摊成约5mm厚的薄层，将称量瓶置于恒温恒湿条件下，每隔一段时间称重，计算颗粒吸湿百分率。结果见表7及图1。
表7.不同湿度条件下吸湿百分率结果
从上述结果可以看出，45-64％湿度颗粒吸湿百分率增加比较缓慢。在相对湿度为75％的条件下，其吸湿百分率上升较大，可以推定颗粒的相对临界湿度为75％，GMP车间的湿度要求为45-65％，由此可见颗粒符合生产的工艺要求。
⑨辅料作用、来源与质量标准表8.辅料作用、来源与质量标准
⑩薄膜包衣研究为了增强片剂外型的美观，掩盖由于浸膏带来的色差，增强制剂的稳定性，选用上海卡乐康包衣材料有限公司的85G66776棕色全水薄膜包衣材料，薄膜包衣增重4％左右，成品片重0.9g，进行薄膜包衣，工艺参数见表9。
表9.薄膜包衣工艺参数表
3、中试研究为了验证试验结果在大生产中的可行性，按照前述确定的工艺进行三批中试，结果见表10-12。
表10.三批破壁粉碎中试数据表
表11.三批制粒中试数据表
表12.三批压片、包衣中试数据表
参考文献1、余艺，灵芝孢子粉治疗癌肿94例，《辽宁中医学院学报》2000，1。
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12、张春华等，《医药数理统计》，科学出版社2001年。
图1是本发明实施例1产品颗粒相对临界湿度图。
图2是本发明工艺流程图。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1处方灵芝孢子粉 200g磷酸氢钙 540g聚乙烯吡咯烷酮 60g硬脂酸镁 9g15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液 600ml制成 1000片制法工艺取灵芝孢子，进行超微粉碎，破壁率大于85％。取破壁灵芝孢子粉，加入辅料磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，用15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，16目不锈钢筛制粒，70℃干燥，用16目不锈钢筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片(以每片含破壁灵芝孢子粉0.2g，计算片重，约0.87g)1000片，包薄膜衣(增重4％)，即得。
实施例2处方灵芝孢子粉 200g磷酸氢钙230g聚乙烯吡咯烷酮 20g硬脂酸镁5.5g15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液540ml制成1000片制法工艺取灵芝孢子，进行超微粉碎，破壁率大于85％。取破壁灵芝孢子粉，加入辅料磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，用15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，16目不锈钢筛制粒，80℃干燥，用16目不锈钢筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片(以每片含破壁灵芝孢子粉0.2g，计算片重，约0.52g)1000片，包薄膜衣(增重4％)，即得。
实施例3处方灵芝孢子粉 200g磷酸氢钙540g聚乙烯吡咯烷酮 20g硬脂酸镁8.5g15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液540ml制成1000片制法工艺取灵芝孢子，进行超微粉碎，破壁率大于85％。取破壁灵芝孢子粉，加入辅料磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，用15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，16目不锈钢筛制粒，50℃干燥，用16目不锈钢筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片(以每片含破壁灵芝孢子粉0.2g，计算片重，约0.83g)1000片，包薄膜衣(增重4％)，即得。
实施例4处方灵芝孢子粉 200g磷酸氢钙230g聚乙烯吡咯烷酮 60g硬脂酸镁6g15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液600ml制成1000片制法工艺取灵芝孢子，进行超微粉碎，破壁率大于85％。取破壁灵芝孢子粉，加入辅料磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，用15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，16目不锈钢筛制粒，50℃干燥，用16目不锈钢筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片(以每片含破壁灵芝孢子粉0.2g，计算片重，约0.59g)1000片，包薄膜衣(增重4％)，即得。
权利要求
1.一种灵芝孢子粉片，其特征在于它是由原料灵芝孢子粉与辅料磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁及15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制备而成。
2.根据权利要求1的灵芝孢子粉片，其特征在于它是由下列重量份的原辅料制备而成灵芝孢子粉 200份磷酸氢钙 230～540份聚乙烯吡咯烷酮 20～60份硬脂酸镁 4～15份15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液 520～700份。
3.根据权利要求2的灵芝孢子粉片，其特征在于它是由下列重量份的原辅料制备而成灵芝孢子粉 200份磷酸氢钙 540份聚乙烯吡咯烷酮 60份硬脂酸镁 9份15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液 700份。
4.根据权利要求1、2或3所述的灵芝孢子粉片，其特征在于其中灵芝孢子粉破壁率大于85％。
5.权利要求1、2或3所述的灵芝孢子粉片的制备工艺，其特征在于包含下列步骤取灵芝孢子，进行超微粉碎，制成破壁灵芝孢子粉；取破壁灵芝孢子粉，加入辅料磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，用15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，16目筛制粒，50℃～100℃干燥，用16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。
6.根据权利要求5所述的灵芝孢子粉片的制备工艺，其特征在于灵芝孢子粉的破壁率大于85％。
全文摘要
本发明公开了一种灵芝孢子粉片及其制备工艺。该灵芝孢子粉片是由原料灵芝孢子粉与辅料磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁及15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制备而成。该制备工艺通过取灵芝孢子，进行超微粉碎，制成破壁灵芝孢子粉；取破壁灵芝孢子粉，加入辅料磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，用15％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，16目筛制粒，50～80℃干燥，用16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。本发明采用特定的辅料制备灵芝孢子粉片，可以减少辅料对灵芝孢子多糖测定的影响，用水溶性防潮材料薄膜包衣，有效地增加制剂的稳定性，提高药品的质量。该制备工艺简单易行。
文档编号A61P37/00GK1883518SQ200610040558
公开日2006年12月27日 申请日期2006年5月24日 优先权日2006年5月24日
发明者冯鹏, 陈亮, 钱一帆, 华克伟 申请人:南京中科集团股份有限公司, 南京中科药业有限公司