专利名称：一种盐酸氟桂利嗪及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及治疗癫痫的中西药制剂，特别是以西药盐酸氟桂利嗪为主、中草药为辅制成的药物在癫痫中的应用。
背景技术：
癫痫(Epilepsy, EP)是由于大脑神经元群暂时性过度的高频放电所引起的一种反复、短暂发作性脑功能紊乱综合征。表现为突然发作、自动终止，反复出现的运动、感觉、 精神和意识方面的障碍，为慢性惊厥性疾病。据不完全统计，我国目前癫痫发病率在6%。左右，患者将近900万，而且每年还有约45万的新发患者。大多数的研究发现，男性的癫痫发病率为57. I%，高于女性42. 7%的发病率，农村发病率高于城镇发病率。据全国第五届癫痫病学术会议披露，我国的癫痫人群中，40%多的患者从未进行过治疗，35%的患者接受的是不正规的治疗，其致残率和死亡率也较高，已成为值得社会重视的问题。经过正确的诊断、分型以及恰当使用抗癫痫药物(AEDs)，有70% 80%的患者发作可以得到控制，但仍然有30%左右的患者药物疗效欠佳，发作难以控制，成为难治性癫痫。难治性癫痫是临床上比较棘手的问题，目前尚没有较好的办法。近年来盐酸氟桂利嗪作为难治性癫痫的添加治疗是研究热点问题，其可能的作用机制如下①拮抗多药耐药转运体多药耐药蛋白，P-糖蛋白，提高脑内AEDs的浓度，改善MDR基因的过度表达阻断癫痫病灶处神经元去极化时细胞内钙超载，防止癫痫病灶处神经元的阵发性去极化改变、痫性放电和癫痫发作；③可减轻钙超载引起的神经元的变性坏死，扩张脑血管，改善脑组织循环，减轻癫痫发作时缺血缺氧及代谢产物对神经元的损伤。盐酸氟桂利嗪作为二苯基哌嗪类衍生物，是一种选择性Ca2+拮抗剂，能选择性抑制Ca2+进入脑动脉血管平滑肌细胞，解除血管痉挛，增加血流量，改善脑部氧供应，且不影响心率。动物实验证明，盐酸氟桂利嗪能阻断癫痫病灶处脑细胞去极化时细胞内Ca2+的聚积和过载，因而具有防止癫痫病灶处脑细胞的去极化改变和脑细胞的癫痫放电，并有保护脑组织功能及脑血管内皮细胞功能，改善脑和内耳迷路血液循环的功能。然而，患者在长期服药中，表现出不同程度的毒副反应，能够影响到中枢神经、呼吸、消化、造血、泌尿等多个系统的功能，且对难治性癫痫而言，治愈率仍然不显著，就其所取得的近期、远期疗效，结果难以令人满意。中医认为癫痛的病理变化为母体突受惊恐，一则导致气机逆乱，一则导致精伤而肾亏，所谓“恐则精却”，使胎儿发育产生异常，出生后发生辅证，此为先天因素所致。后天因素所致痫证主要由于惊恐和饮食失节，导致脏腑功能失调突受大惊大恐，造成气机逆乱， “恐则气下”，“惊则气乱”，进而损伤脏腑，如肝肾受损，可使肝肾阴亏，生热生风，脾胃受损则健运失司，痰浊内聚，一遇诱因，风火痰热上窜脑神，蒙蔽心神清窍，而发癫痫。如果情志不舒，疲劳过度，肝气郁结，肝风夹痰上逆，闭塞心窍，壅塞经络，也可发为癫痫。此外，由于脑部外伤之后，神志逆乱，气血瘀阻，络脉不和，也可发为癫痫。癫痫与肾、肝、脾三脏关系最为密切，病机转化与风、痰、瘀有关，尤以痰邪作祟最为重要。中医治疗癫痫是通过调整人体阴阳平衡和脏腑功能以恢复机体的整体功能状态，根据病因病机不同，治法治则不同，辩证 施治。中医药治疗癫痫具有药源广、方法多样、毒副作用小等优势，避免西药抗癫痫药引起 嗜睡、认知功能障碍、造血系统抑制等副作用；有些中药还具有双向调节作用，具有调节全 身机能，增强免疫功能的作用。因此寻求一种高效低毒、标本兼治的中西药复方新药是摆在 医学界面前的一项技术难题。
发明内容
本发明的目的是提供一种标本兼治、副作用小、安全方便、价格低廉的复方盐酸氟 桂利嗪药物。其目的是为了解决治疗难治性癫痫病症，克服西药盐酸氟桂利嗪效果不显著， 且容易反跳，毒副作用大的问题，达到标本兼治的目的。本申请发明人根据前人经验及自己多年的医疗实践，通过对传统中药的研究，并 结合辩证论证，多方收集众家之长，寻求最佳治疗方案，从祖国医学宝库中，筛选出益气活 血、镇静安神的天然中药，按中医理论组方，结合传统中医技术精心配制成本发明的治疗癫 痫的复方盐酸氟桂利嗪药物组合物，对难治性癫痫有治标治本的功效。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下一种复方盐酸氟桂利嗪药物组合物，其特征在于其由下述重量配比原料制备而 得，盐酸氟桂利嗪0. 5-1份、丹参20-30份、三棱20-30份、莪术10-25份、天麻10-15 份、女贞子8-10份。优选地,所述原料重量配比为盐酸氟桂利嗪0. 7份、丹参25份、三棱20份、莪术18份、天麻15份、女贞子10份。其中所述盐酸氟桂利嗪可以市售购买，优选制备方法为1、投料配比
双氟苯甲醇33kg
无水氯化锌102kg浓盐酸69L
肉桂哌嗪32.2 kg
三乙胺24 L
双氟苯氯甲烷30 kg
甲苯75 L2、生产工艺2、1双氟苯氯甲烷的制备将300L的反应罐稍烘干，将氯化锌和浓盐酸加入，搅 拌，自然放热溶解，全溶后，加入双氟苯甲醇，加热，控制温度在60-70°C，反应1小时，降温 至30°C，加入甲苯提取3次，减压收集170-180°C馏分，得双氟苯氯甲烷30. 3kg。收率为 84. 7%。
2、2盐酸氟桂利嗪的合成将肉桂哌嗪、双氟苯氯甲烷、三乙胺、甲苯依次加入反应罐,搅拌回流至110°c，继续反应6小时，加水50kg，溶解结晶，搅拌，分离,去掉水层,再加水40kg，用盐酸调PH至中性，分去水层，用盐酸调PH至1-2，固化，冷藏，次日抽滤，干燥得粗品58kg，收率为95. 7%02、3精制粗品无水乙醇活性炭=58 200 2(重量比)将粗品、无水乙醇加入反应罐，搅拌加热至全溶，加入活性炭脱色30分钟，过滤， 滤液结晶，冷藏至5°C以下，离心，无水乙醇洗2次，干燥得盐酸氟桂利嗪47kg。收率为81 %。本发明药物组合物包含用于胃肠道给药的联合疗法的药物制剂，如包薄膜衣、片剂、胶囊剂。如果没有特别说明，则这些制剂是用本领域公知的方法进行制备。例如用常规的混合、制粒、压片、包衣、溶解或冷冻干燥法来制备。在制备口服剂型给药的组合物时，可以使用常规介质，例如水、醇类、二醇类、油类；制备口服固体制剂类如粉剂、片剂、滴丸、胶囊，可以使用的载体，如淀粉、糖类、微晶纤维素、硬脂酸镁、交联PVP、微粉硅胶，稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。优选地，所述复方盐酸氟桂利嗪药物组合物制备方法为取盐酸氟桂利嗪O. 7g、 丹参25g、三棱20g、莪术18g、天麻15g、女贞子IOg,按常规方法经粉碎制成胶囊，每粒 O. 5g,经检验合格为成品。本发明所述的技术方案是在中医治疗癫痫的临床经验基础上，结合现代药学成果研制开发的以中西药结合的复方制剂。将中药和西药有效地结合，具有很强地镇肝熄风、宁心安神作用，可以迅速改善症状、阻止病程发展，对癫痫有治愈的功效，克服现有技术中药物起效慢及毒副反应大等缺点，达到标本兼治的目的，推荐每天服用上述复方盐酸氟桂利嗪药物组合物每天一次，于晚上服用，一次一粒，一个月为一个疗程。本发明的复方盐酸氟桂利嗪药物组合物优点如下I本发明采用改进方法制备盐酸氟桂利嗪，其得率较高。2全方配合恰切癫痫病机，组方有理有序，药效深入持久，药简而力专；3本发明通过对药物组份、配比的合理选择，取得了理想的治疗效果，既符合国家药典对有关药物剂量的要求，又能保证良好的治疗效果，无明显副作用。
具体实施例方式实施例I一种复方盐酸氟桂利嗪药物组合物，其特征在于其由下述重量配比原料制备而得，盐酸氟桂利嗪O. 7份、丹参25份、三棱20份、莪术18份、天麻15份、女贞子10份。其中所述盐酸氟桂利嗪可以市售购买，优选制备方法为I、投料配比
权利要求
1.一种复方盐酸氟桂利嗪药物组合物，其特征在于其由下述重量配比原料制备而得， 盐酸氟桂利嗪O. 5-1份、丹参20-30份、三棱20-30份、莪术10-25份、天麻10-15份、女贞子8-10份。
2.根据权利要求I所述的复方盐酸氟桂利嗪药药物组合物，其特征在于其由下述重量配比原料制备而得，盐酸氟桂利嗪O. 7份、丹参25份、三棱20份、莪术18份、天麻15份、女贞子10份。
3.权利要求I或2任一项所述的复方盐酸氟桂利嗪药物组合物在治疗癫痫中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种复方盐酸氟桂利嗪及其制备工艺，其由下述重量配比原料制备而得，盐酸氟桂利嗪0.7份、丹参25份、三棱20份、莪术18份、天麻15份、女贞子10份，依照通常的制药方法添加如淀粉活食用纤维素药用辅料后制成胶囊、片剂、颗粒等剂型。本发明的复方盐酸氟桂利嗪药物组合物对癫痫标本兼治、对人体无毒无害、无副作用、价格低廉，制作简便，具有广阔的应用前景。
文档编号A61P25/08GK102579989SQ20121006725
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月13日 优先权日2012年3月13日
发明者张玉美, 徐平田, 杜宾芳, 王丽娟, 聂昌盛, 赵振桥 申请人:山东仁和堂药业有限公司