N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种作用于抗炎的N-取代-3, 5-二（2-(三 氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮衍生物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 炎症指机体组织及细胞受到生物性因素、物理性因素、化学性因素或抗原性因素 等损伤时所发生的反应，是损伤和抗损伤的统一过程，是机体的一种重要的防御性反应。在 炎症过程中，导致组织损伤和机体系统开启抗损伤之间形成一对互相对抗的力量，两方的 强弱直接影响炎症发展的方向。机体产生炎症，会引起物质代谢障碍，细胞变性和坏死。近 年来，研究发现机体炎症在某些因素的影响下，还会诱发心血管疾病和癌症等严重危害人 们健康的疾病。
[0003] 姜黄素（1，7_二（4-羟基-5-甲氧基）苯基_1，6_庚二烯_3,5_二酮），是姜科 植物姜黄、莪术、郁金的块根或根茎提取精制得到的橘黄色结晶或粉末。具有抗炎、抗菌、抗 氧化、防癌、抗癌，抗动脉粥样硬化、降血脂等功效，具有很好的开发前景。但姜黄素也有其 难以解决的问题，即其在体外和溶液状态中表现出明显的不稳定性。C66((2E，6E)-2, 6-二 (2-三氟甲基亚苄基环己酮）是人工合成的新型姜黄素类似物，又名邻三氟甲基环戊酮姜 黄素类似物，是根据姜黄素的结构优化、合成的一种结构对称的姜黄素类似物，其结构中含 有双三氟甲基、双烯烃以及酮基，这些与生物大分子结合的潜在位点。其药理学研究表明， C66能够抑制多种炎症因子，如TNF-a、IL-6、IL-1P等的表达，有研究发现姜黄素类似物 C66可以通过抑制肾脏炎症反应和巨噬细胞浸润引起的高血糖而保护糖尿病诱发的肾脏损 伤，这些证据都显示了其非常明显的抗炎活性。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一种N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮衍生物 及其制备方法与应用，该N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮衍生物具 有较好的抗炎活性，具有作为抗炎药物的潜力。
[0005] -种N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮衍生物，结构如式 (I)所示：
[0006]
[0007] 式（I)中，R选自（；~(：4烷基、取代或者未取代的苄基、取代或者未取代的苯酰 基中的一种；
[0008] 所述的苄基上的取代基独立地选自卤素、-CF3、（；~C4烷氧基和硝基中的一种或 者多种；
[0009] 所述的苯酰基上的取代基独立地选自卤素、Ci~C4烷基和CC4烷氧基中的一 种或者多种。
[0010] 试验结果表明，同姜黄素类似物C66相比，本发明的N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲 基）亚苄基）哌啶-4-酮衍生物对炎症因子的抑制率更高，具有更好的抗炎活性，具有作为 抗炎药物的潜力。
[0011] 作为优选，所述的N-取代_3,5_二（2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮衍生物， 结构如式（II)~（IV)中的一种所示：
[0012]
[0013]
[0014]式（II)中，札为-CH 3、_012013或-CH 2CH2CH3;
[0015]式（III)中，私为F、Cl、Br、-CF 3、-0CH3或-NO 2;
[0016]式（IV )中，R3为-CH 3、-0CH3、F或Cl。
[0017] 作为优选，式（II)所示的化合物为N1~N3中的一种，式（III)所示的化合物为 N4~Nil中的一种，式（IV)所示的化合物为N12~N18中的一种，取代基的种类和位置如 表1所示。
[0018] 表1:N1~N18的取代基的种类和位置
[0019]
[0020] 作为进一步的优选，所述的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮 衍生物为下列具体化合物中的一种：
[0021]N-甲基-3, 5-二（2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮，化学结构如下：
[0022]
[0023]N-(3, 5-二甲氧基苄基）-3,5-二（2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮，化学结构 如下：
[0024]
[0025]N-(4-氯苯甲酰基）-3, 5-二（2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮，化学结构如 下：
[0026]
[0027] 本发明还提供了一种所述的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮 衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0028] 在碱性催化剂的作用下，邻三氟甲基苯甲醛与N-取代哌啶酮进行缩合反应，反应 结束后，经过后处理得到所述的N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮衍 生物；
[0029] 所述的R选自C4烷基、取代或者未取代的苄基。
[0030] 所述的N-取代哌啶酮的结构如式（V)所示：
[0031]
[0032]
[0033] 作为优选，所述的碱性催化剂为氢氧化钠，所述的缩合反应在无水乙醇中进行。
[0034] 该制备方法适合1?为(^~(：4烷基、取代或者未取代的苄基的产物。当R为Ci~ (：4烷基时，N-取代哌啶酮一般可以从市场上直接购得。
[0035] 以N1为例，具体制备过程如下：
[0036] 将5mmol的邻三氟甲基苯甲醛溶解在15_50mL无水乙醇中，再加入2. 5mmol的 N-甲基哌啶酮，加入3-5滴40%NaOH作为催化剂，控制反应温度在8°C以下，用TLC监测反 应的进行。反应完后，对固体进行抽滤，用50%乙醇，水洗涤沉淀，真空干燥，倘若没有固体 析出，用10%HC1调节PH至中性，再按上述方法操作。用硅胶柱层析（用氯仿：甲醇或者石 油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂）或者重结晶方法纯化得到N-甲基-3, 5-二（2-(三 氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮的纯品。
[0037] 当R为取代或者未取代的苄基，原料N-取代哌啶酮通过如下方法制备：
[0038] 在无机碱的作用下，哌啶酮与取代或者未取代的苄溴在有机溶剂中进行取代反 应，反应结束后，经过后处理得到所述的N-取代哌啶酮。
[0039] 以N4为例，具体制备过程如下：
[0040] 取1111111〇1的哌啶酮盐酸盐、1111111〇1的各种具有3,5-二甲氧基取代的苄溴以及 2mmol的无水K2C03溶于10ml的乙腈，TLC监测反应，反应结束，旋干乙腈，加水搅拌过夜，用 乙酸乙酯萃取得N-3, 5-二甲氧基哌啶酮。将5mmol的邻三氟甲基苯甲醛溶解在15-50mL 无水乙醇中，再加入2. 5mmol的N-3, 5-二甲氧基哌啶酮，加入3-5滴40%的氢氧化钠作为 催化剂，控制反应温度在8°C以下，用TLC监测反应的进行。反应完后，对固体进行抽滤，用 50%乙醇，水洗涤沉淀，真空干燥，倘若没有固体洗出，用10%HC1调节pH至中性，再按上述 方法操作。用硅胶柱层析（用氯仿：甲醇或者石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂）或者 重结晶方法纯化得到N-(3,5-二甲氧基苄基）-3,5_二（2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶酮的 纯品。
[0041] 本发明还提供了另外一种所述的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亚苄基）哌 啶-4-酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0042] (1)在碱性催化剂的作用下，邻三氟甲基苯甲醛与哌啶酮盐酸盐进行缩合反应，反 应结束后，经过后处理得到所述的3, 5-二（2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮；
[0043] (2)步骤（1)得到的3, 5-二（2_(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮化合物与取代 或者未取代的苯酰氯发生酰化反应，反应结束后经过后处理得到所述的N-取代-3, 5-二 (2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮衍生物；
[0044] 该制备方法适合R为取代或者未取代的苯酰基的产物。
[0045] 作为优选，步骤（1)中，所述的碱性催化剂为氢氧化钠，所述的缩合反应在无水乙 醇中进行。
[0046] 作为优选，步骤（2)中，所述的酰化反