应在DMAP的催化下二氯甲烷中进行。
[0047] 以N15为例，具体制备过程如下：
[0048] (1)将5mmol的邻三氟甲基苯甲醛溶解在15_50mL无水乙醇中，再加入2. 5mmol的 哌啶酮盐酸盐，加入3-5滴40%NaOH作为催化剂，控制反应温度在8°C以下，用TLC监测反 应的进行。反应完后，对固体进行抽滤，用50%乙醇，水洗涤沉淀，真空干燥，倘若没有固体 析出，用10%HC1调节PH至中性，再按上述方法操作。用硅胶柱层析（用氯仿：甲醇或者石 油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂）或者重结晶方法纯化得到3, 5-二（2-(三氟甲基） 亚苄基）哌啶-4-酮的纯品。
[0049] (2)取0? 3mmol的3, 5-二（2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮化合物、3mg的 DMAP、5ml三乙胺、10ml二氯甲烷置于烧瓶冰浴30min后，滴加0. 6mmol的各种具有4-氯取 代的苯酰氯。用TLC监测反应的进行。反应完后，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化 钠洗涤，真空干燥，用硅胶柱层析（氯仿：甲醇或者石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂） 或者重结晶方法纯化得到N-(4-氯苯甲酰基）-3, 5-二（2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮 的纯品。
[0050] 本发明还提供了一种所述的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮 衍生物在制备抗炎药物中的应用。
[0051] 作为优选，所述的抗炎药物包含治疗有效量的N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲基） 亚苄基）哌啶-4-酮衍生物和药用辅料；
[0052] 所述抗炎药物的制剂形式包括：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸 剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。
[0053] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0054] 本发明的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮衍生物对试验用 细胞有一定抑制作用，表现出一定的抗炎活性。合成的化合物N1-N18对炎症因子的抑制率 普遍高于阳性对照药C66,所以这类化合物具有较好的抗炎作用。其中化合物Nl、N2、N10、 N12、N13、N14、N15、N16、N17、N18 对TNF-a以及IL-6 的抑制率都高于C66,而其中的N2、 N12、N13、N16、N17、N18对两种炎症因子的抑制率都超过了 50%。化合物N17的N位取代 3-甲基苯甲酰基的衍生物对炎症因子TNF-a和IL-6的抑制率达到了 72. 97%和82. 50%， 初步推断N-(3-甲基苯甲酰基）-3, 5-二（2-(三氟甲基）亚苄基对抗炎药物的研发有一定 的潜力。
【附图说明】
[0055]图1为现有技术中对姜黄素的结构进行优化的方式；
[0056]图2为本发明所有目标化合物作用于抑制炎症因子的抑制率的示意图。
【具体实施方式】
[0057] 下面将结合附图和实施例对本发明做进一步的描述。应当注意的是，下述实施例 中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而 达到更好的技术效果。
[0058] 一、化合物的合成
[0059] 1. 1化合物的合成路线
[0060] 实施例1~3N1-N3的合成
[0061] 将5mmol的邻三氟甲基苯甲醛溶解在15_50mL无水乙醇中，再加入2. 5mmol的N上 含有&取代的哌啶酮，加入3-5滴40%NaOH作为催化剂，控制反应温度在8°C以下，用TLC 监测反应的进行。反应完后，对固体进行抽滤，用50%乙醇、水洗涤沉淀，真空干燥，倘若没 有固体析出，用10%HC1调节PH至中性，再按上述方法操作。用硅胶柱层析（用氯仿：甲 醇或者石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂）或者重结晶方法纯化得到N1-N3化合物的 纯品。反应结果和产物性状见表2,产物表征数据见表3。
[0062] 反应式如下：
[0063]
[0064] 实施例4~11N4-N11的合成
[0065] 取lmmol的哌啶酮盐酸盐、lmmol的各种具有取代基（R2)的节溴以及2mmol的无 水1(20)3溶于10ml的乙腈，TLC监测反应，反应结束，旋干乙腈，加水搅拌过夜，用乙酸乙酯 萃取得N上含有R2取代的哌啶酮。将5mmol的邻三氟甲基苯甲醛溶解在15-50mL无水乙醇 中，再加入2. 5mmol的N上含有R2取代的哌啶酮，加入3-5滴40%的氢氧化钠作为催化剂， 控制反应温度在8°C以下，用TLC监测反应的进行。反应完后，对固体进行抽滤，用50 %乙 醇，水洗涤沉淀，真空干燥，倘若没有固体洗出，用10%HC1调节pH至中性，再按上述方法操 作。用硅胶柱层析（用氯仿：甲醇或者石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂）或者重结晶 方法纯化得到N4-N11化合物的纯品。反应结果和产物性状见表2,产物表征数据见表3。
[0066] 反应式如下：
[0067]
[0068] 实施例12~18N12-N18的合成
[0069] 将5mmol的邻三氟甲基苯甲醛溶解在15_50mL无水乙醇中，再加入2. 5mmol的哌 啶酮盐酸盐，加入3-5滴40%NaOH作为催化剂，控制反应温度在8°C以下，用TLC监测反应 的进行。反应完后，对固体进行抽滤，用50%乙醇，水洗涤沉淀，真空干燥，倘若没有固体析 出，用10%HC1调节pH至中性，再按上述方法操作。用硅胶柱层析（用氯仿：甲醇或者石 油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂）或者重结晶方法纯化得到3, 5-二（2-(三氟甲基） 亚苄基）哌啶-4-酮化合物的纯品。
[0070] 取0? 3mmol的3, 5-二（2-(三氟甲基）亚苄基）哌啶-4-酮化合物、3mg的DMAP、 5ml三乙胺、10ml二氯甲烷置于烧瓶冰浴30min后，滴加0. 6mmol的各种具有私取代的苯 酰氯。用TLC监测反应的进行。反应完后，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤， 真空干燥，用硅胶柱层析（氯仿：甲醇或者石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂）或者重 结晶方法纯化得到N12-N18化合物的纯品。反应结果和产物性状见表2,产物表征数据见表 3〇
[0071] 反应式如下：
[0072]
[0073] 表2化合物N1-N18的结构及物理数据
[0074]
[0076] 表3目标化合物N1-N18的IR和1H-NMR数据
[0077]
[0078]
[0079]
[0080] 本发明所合成目标化合物的性状及其溶解性如下：
[0081] 化合物N1-N18均为黄色、浅黄色或白色固体。化合物N1-N18易溶于DMSO、DMF、 乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、甲醇、乙腈；不溶于石油醚、水。
[0082] 本发明所合成的化合物，进行质谱测试，正极均显示了 [M+l] +，且信号较强，部分 化合物也显示了 [M+Na] +。本发明所合成的化合物，进行红外测试，目标化合物均含有羰基， C-N键，C=C双键等，IR图谱上可明显看到其存在，本发明所合成的化合物，进行4-匪1?测 试，从1H-NMR图谱上可以清楚的看到化合物的氢信号及其所处的化学位移。
[0083] 二、化合物抗炎活性数据
[0084] 1、获取MPM(巨噬）细胞，培养单核/巨噬细胞株，用LPS(脂多糖），IFN-y等诱 导，能产生大量巨噬细胞，并产生大量的炎症因子，主要以TNF-a，IL-6为主，而抗炎药物 通过抑制细胞中这两种因子的产生而发挥作用。
[0085] 操作方法：
[0086] 1)配制肉汤一一刺激小鼠产生大量巨噬细胞
[0087] 称取牛肉膏0. 15g，蛋白胨0.5g，NaCl0.25g，可溶性淀粉3g，将肉汤煮至透明 色，降至室温才可以腹腔注射。
[0088] 2)给小鼠注射肉汤2mL，三天后提细胞（此期间可以将化合物配制好，用DMS0溶 解）。
[0089] 3)提细胞铺板：将小鼠摘眼，放血减少腹腔中红细胞，后断髓处死，身体用75%酒 精消毒，仰位定在泡沫上，固定头，四肢，尾。在胸廓正中线中位处，用弯镊夹起隔膜，用注射