双氯芬酸衍生物的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学制药领域，具体涉及双氯芬酸衍生物-1-(2, 6-二氯苯基）-2_吲 哚酮的合成工艺。
【背景技术】
[0002] 双氯芬酸为新型非留体消炎药，同时也是非激素类、非抗菌性的消炎药。目前国内 外临床上应用最多的是双氯芬酸的钠盐，但双氯芬酸钠对眼、胃黏膜等有一定的刺激性，用 后使眼部产生灼烧疼痛感，不易为患者所接受。为了减低使用双氯芬酸的不良反应，国外有 研究人员将双氯芬酸制成的一些无机盐及有机盐类；但由于无机盐水溶性很小，不适宜做 成液体形式的药物；而有机盐类有致癌成分，所以效果均不理想。
[0003] ManChinChung等在前人工作的基础上为了克服上述的不足，开发一种稳定性 强、水溶性大、并能制成不同剂型的药物，因此对双氯芬酸的结构进行改进，合成了双氯 芬酸的衍生物1_(2,6_二氯苯基）-2_吲哚酮[也可称为1-(2,6_二氯苯基）-二氢吲 哚-2-酮]，该物质有一定的抗炎止痛作用，且与双氯芬酸相比，能大大降低胃毒性。
[0004] 同时，1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，也是合成双氯芬酸中产生的杂质之一，对该 杂质的限量进行控制，可以提高双氯芬酸药品的质量。
[0005] 1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成方法主要涉及：以双氯芬酸为原料，在一定 缩合条件下形成分子内酰胺得到。缩合条件是形成分子内酰胺的关键。文献报道的缩合条 件有两种：
[0006]第一种参考文献ManChinChung.Synthesis,exVivoandinVitroHydrolysis StudyofanIndolineDerivativeDesignedasanAnti-InflammatorywithReduced GastricUlcerationProperties.Molecules2009, 14, 3187-3197:以双氯芬酸为原料， 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（缩写为EDC)为偶联试剂，在室温下反应， 反应混合物用二氯甲烷稀释，再用水稀释，除去溶剂得到1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。其 反应式见下式：
[0007]
[0008] 第二种参考专利文献W02009016118A1 :以双氯芬酸钠为原料，先加入浓盐酸，抽 滤，真空干燥后得到固体，再以四氢呋喃为溶剂，加入三乙胺和碳二亚胺化合物H)C，搅拌反 应3小时，再经过乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，柱层析得到卜(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。 其反应式见下式：
[0009]
[0010] 现有技术中都需要使用碳二亚胺化合物-1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚 胺盐酸盐（或为m)C)，但是因为市场上EDC的价格较为昂贵，并且EDC容易吸潮、需低温保 存，从而增加了以上两种工艺的合成成本。另一方面，以上两种工艺操作都较复杂，不适合 工业化大生产，使用第二种工艺制备1- (2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，产率不到50%。因此， 本发明拟提供了一种新的1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工艺，操作简单，降低成本， 产率较高。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是解决上述现有工艺制备双氯芬酸衍生物-1-(2, 6-二氯苯 基）_2_吲哚酮存在的缺陷，提供了一种新的能适应工业化生产且对环境友好，操作简单、 安全的合成工艺。
[0012] 本发明以双氯芬酸为原料，加入N，N'_二环己基碳酰亚胺（缩写为DCC)进行反 应，制得1_ (2, 6_二氣苯基）_2_吲噪酬粗品，然后经过精制步骤，制得广物1_ (2, 6_二氣苯 基）-2-吲哚酮，反应式见下式：
[0013]
[0014] -种双氯芬酸衍生物-1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工艺，包括如下步 骤：
[0015] (1)反应步骤：以双氯芬酸为原料，加入有机混合溶剂，使之完全溶解，加N，N' -二 环己基碳酰亚胺（缩写为DCC)在室温下进行反应，搅拌反应2-3小时，得到包含1-(2, 6-二 氯苯基）-2-吲哚酮粗品的反应液；
[0016] (2)析晶处理步骤：过滤除去上述步骤（1)得到的反应液中的固体杂质，滤液浓缩 得浓缩物，该浓缩物加入有机溶剂析晶，分离得到产品1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。
[0017] 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述反应步骤（1)中，双氯芬酸与 N，N'_二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1: (1.2-2. 8)。
[0018] 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述反应步骤（1)中，反应用的有机混合 溶剂优选为乙酸乙酯与二氯甲烷的混合物或乙酸乙酯与三氯甲烷的混合物；更优选混合比 例为乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=1: (0. 5-2)或混合比例为乙酸乙酯：三氯甲烷体积比= 1: (0? 5-1. 5)的混合物。
[0019] 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述析晶处理步骤（2)中，用于析晶的有 机溶剂优先选自包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇在内的C1-C4的醇类、包括丙酮或丁 酮在内C3-C4的酮类、C1-C4的酯类、C1-C4的氯代烃类溶剂或者其混合溶剂；更优选自乙 酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷、或其混合溶剂。
[0020] 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述析晶处理步骤（2)中，析晶温度 为-10°C~30°C;更优选地，析晶温度为0°C~25°C。
[0021] 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述析晶处理步骤（2)中，所述浓缩物与 加入的有机溶剂的体积比为1: (2. 5-3. 5)。
[0022] 采用本发明的制备工艺，从双氯芬酸制备1_(2, 6-二氯苯基）_2_吲哚酮的产品收 率达到了 90%以上。本发明的积极进步效果在于：采用N，N'_二环己基碳酰亚胺（缩写为 DCC)替代1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（缩写为EDC)作为反应缩合试 剂，缩合试剂DCC价格仅为EDC的1/3-1/6,且EDC易吸潮并需低温保存，工艺复杂。使用本 发明降低了反应成本，提高了产率，操作安全、简便。
【具体实施方式】
[0023] 通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体地说明本发明优选 的实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的方案均为可实现本发明 目的之技术方案。以下实施例所采用温度和试剂，均可以用上述相应温度和试剂替代以实 现本发明之目的。
[0024] 实施例1
[0025] 称取25g(0. 08mol)的双氯芬酸，加入320ml乙酸乙酯和160ml的二氯甲烷， 搅拌使得固体完全溶解，加DCC18. 6g，体系呈现浑浊，搅拌反应2小时，TLC跟踪，原料 点反应完毕，过滤除去白色固体，滤液浓缩至4 0m1，加入10 0m1乙酸乙酯冷却至0 °C析 晶，分离出产品，得到1_(2, 6-二氯苯基）-2_吲哚酮，产率93%，mp: 122-123°C，1HNMR: 8 3. 86 (s, 2H),6. 37 (d, 1H,J= 7. 61Hz),7. 08 (dt, 1H,J= 7. 62H, 1. 05Hz),7. 18 (dz, 1H,J =7.65Hz, 1. 05Hz), 7. 37(d, 1H,J= 7. 65Hz),7. 74 (d, 2H,J= 8. 11Hz),7. 61 (dd, 1H,J= 8. 12Hz).
[0026] 实施例2
[0027] 称取30g(0.lmol)的双氯芬酸，加入160ml乙酸乙酯和320ml的二氯甲烷，搅拌使 得固体完全溶解，加DCC54. 4g，体系呈现浑浊，搅拌反应2小时，TLC跟踪，原料点反应完毕， 过滤除去白色固体，滤液浓缩至40ml，加入100ml乙酸乙酯放置于25°C析晶，分离出产品， 得到1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，产率92%。
[0028] 实施例3
[0029] 称取35. 5g(0. 12mol)的双氯芬酸，加入170ml乙酸乙酯和255ml的三氯甲烷，搅 拌使得固体完全溶解，加DCC的65. 3g，体系呈现浑浊，搅拌反应3小时，TLC跟踪，原料点反 应完毕，过滤除去白色固体，滤液浓缩至50ml，加入175ml乙酸乙酯冷却至25°C析晶，分离 出产品，得到1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，产率92. 4%。
[0030] 实施例4
[0031] 称取25g(0. 08mol)的双氯芬酸，加入240ml乙酸乙酯和240ml的二氯甲烷，搅拌 使得固体完全溶解，加DCC24g，体系呈现浑浊，搅拌反应2小时，TLC跟踪，原料点反应完毕， 过滤除去白色固体，滤液浓缩至40ml，加入100ml乙酸乙酯冷却至10°C析晶，分离出产品， 得到1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，产率93. 5%。
[0032] 实施例5
[0033] 称取30g(0.lmol)的双氯芬酸，加入320ml乙酸乙酯和240ml的二氯甲烷，搅拌使 得固体完全溶解，加DCC40g，体系呈现浑浊，搅拌反应3小时，TLC跟踪，原料点反应完毕，过 滤除去白色固体，滤液浓缩至60ml，加入100ml乙酸乙酯冷却至20°C析晶，分离出产品，得 到1- (2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，产率93. 2 %。
【主权项】
1. 一种I-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工艺，包括如下步骤： (1) 反应步骤：以双氯芬酸为原料，加入有机混合溶剂，使之完全溶解，加N，N'-二环己 基碳酰亚胺（缩写为DCC)在室温下进行反应，搅拌反应2-3小时，得到包含1-(2, 6-二氯 苯基）-2-吲哚酮粗品的反应液； (2) 析晶处理步骤：过滤除去上述步骤（1)得到的反应液中的固体杂质，滤液浓缩得浓 缩物，该浓缩物加入有机溶剂析晶，分离得到产品1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。2. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述反应步骤（1)中，双氯芬酸与 N，N'_二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1: (1.2-2. 8)。3. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述反应步骤（1)中，反应用的有机 混合溶剂是乙酸乙酯与二氯甲烷的混合物或乙酸乙酯与三氯甲烷的混合物。4. 根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，所述反应步骤（1)中，反应用的有机 混合溶剂是混合比例为乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=1: (〇. 5-2)或混合比例为乙酸乙酯： 三氯甲烷体积比=1: (0. 5-1. 5)的混合物。5. 根据权利要求1-3任意一项所述的合成工艺，其特征在于，所述析晶处理步骤（2) 中，用于析晶的有机溶剂选自包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇在内的C1-C4的醇类、包 括丙酮或丁酮在内C3-C4的酮类、C1-C4的酯类、C1-C3的氯代烃类溶剂或其混合溶剂。6. 根据权利要求5所述的合成工艺，其特征在于，所述析晶处理步骤（2)中，用于析晶 的有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷或其混合溶剂。7. 根据权利要求1-3任意一项所述的合成工艺，其特征在于，所述析晶处理步骤（2) 中，析晶温度为-l〇°C~30°C。8. 根据权利要求7所述的合成工艺，其特征在于，所述析晶处理步骤（2)中，析晶温度 为 0°C~25°C。9. 根据权利要求1-3任意一项所述的合成工艺，其特征在于，所述析晶处理步骤（2) 中，所述浓缩物与加入的析晶用有机溶剂的体积比为1: (2. 5-3. 5)。
【专利摘要】本发明公开了一种1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成工艺，包括：(1)反应步骤：以双氯芬酸为原料，加入有机混合溶剂，使之完全溶解，加N,Nˊ-二环己基碳酰亚胺在室温下进行反应，搅拌反应2-3小时，得到包含1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮粗品的反应液；(2)析晶处理步骤：过滤除去上述步骤(1)得到的反应液中的固体杂质，滤液浓缩得浓缩物，该浓缩物加入有机溶剂析晶，分离得到产品1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮。本方法使用DCC(N,Nˊ-二环己基碳酰亚胺)替代现有工艺中都需要使用EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，使得反应操作简便、成本降低，产率高达90％以上。
【IPC分类】C07D209/34
【公开号】CN105037242
【申请号】CN201510342746
【发明人】曾垂宇, 管海英, 崔万胜
【申请人】上海新亚药业有限公司, 上海新亚药业闵行有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月19日