一种紫杉醇侧链苯基异丝氨酸衍生物及其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学技术领域，尤其是一种紫杉醇侧链苯基异丝氨酸衍生物及其制备 方法及应用。
【背景技术】
[0002] 紫杉醇自1992年美国FDA批准临床应用以来，便以它独特的作用机制，确切的疗 效和副作用较小的特点在国际抗肿瘤药物研究领域声名鹊起，成为治疗晚期卵巢癌、乳癌、 非小细胞肺癌和Kaposi'S肉瘤等恶性肿瘤的头号药物。然而，天然紫杉醇在红豆杉中的含 量极低，仅为〇. 001-0. 002%，提取1公斤的天然紫杉醇要消耗红豆杉树皮30吨。而与紫杉 醇母核结构极为相似的巴卡亭-III和10-去乙酰基巴卡亭III(10-DABIII)在红豆杉 枝叶中含量丰富，同时在紫杉类其他植物中也发现其大量存在，这样就给紫杉醇的半合成 提供了便利条件，其方法是人工合成紫杉醇的苯基异丝氨酸侧链，将其与植物提取物巴卡 亭-III或10-去乙酰基巴卡亭III(10-DABIII)进行对接获得紫杉醇类化合物。
[0003] 把两个具有生物活性的分子骨架杂合成一个分子骨架在有机化学和医药化学 中是极其重要的研究领域。3, 3'-双取代氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子 中，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如，SpirotryprostatinsA、 B均是从肉汤发酵液里的曲霉素真菌里提取出来的，被发现是潜在的治疗癌症的药物； Strychnofoline对于黑素瘤以及Ehrlich肿瘤细胞具有抗有丝分裂的活性；长春碱是从 天然植物中分离的生物碱，可用于治疗绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、急性白血 病、乳腺癌、圣母细胞瘤、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤和恶性黑色素瘤，鉴于3, 3'-双取 代氧化吲哚骨架化合物具有潜在的生物活性，因此，根据药物设计药效团的拼接原理，在不 改变紫杉醇侧链苯基异丝氨酸构效关系基础上，在其苯环上增加创新基团酰胺结构，从而 使具有潜在抗肿瘤活性的天然产物氧化吲哚骨架拼接在其侧链结构上，合成新型紫杉醇侧 链苯基异丝氨酸衍生物，该衍生物可以作为新型紫杉醇化合物合成的中间体，在参照已有 文献基础上，可以合成新型紫杉醇类化合物（如图7所示）。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是：提供一种新型紫杉醇侧链苯基异丝氨酸衍生物及其制备方法及 应用，它是一类重要的新型紫杉醇化合物合成的中间体，对药物筛选和制药行业具有重要 的应用价值，且其合成方法非常经济简便。
[0005] 本发明是这样实现的新型紫杉醇侧链苯基异丝氨酸衍生物，该化合物具有如通式 (I)所示的结构：
式中，R1为烷基；R2为烷基或芳基；R3为氢或烷基或芳基；R4为烷基。
[0006] 紫杉醇侧链苯基异丝氨酸衍生物的制备方法，由相应的3-酰胺取代氧化吲哚 与乙醛酸酯在碱性催化剂条件下，在有机溶剂中进行Aldol反应，获得3-氨基-a-羟 基-/?-酯基-3-季碳氧化吲哚类化合物，该化合物可以作为紫杉醇侧链苯基异丝氨酸新型 衍生物。
[0007] 所述的碱性催化剂为有机碱或无机碱，碱性催化剂的加入量为氧化吲哚摩尔量的 1-100%〇
[0008] 所述的有机碱为DBU、DMAP、DABC0或Et3N;所述的无机碱为似20)3或NaOH。
[0009] 所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲 苯、三甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯。
[0010] 相应的3-酰胺取代氧化吲哚与乙醛酸酯的反应温度为25-KKTC，反应时间为 1-48小时。
[0011] 本发明还提供紫杉醇侧链苯基异丝氨酸衍生物在制备防治肿瘤疾病药物的应用。
[0012] 本发明的反应原理如下：
其中，HR3，R4如上所述。
[0013] 通过采用上述技术方案，以相应的3-酰胺取代氧化吲哚与乙醛酸酯在碱性催化 剂条件下，在有机溶剂中进行Aldol反应，获得3-氨基-a-羟基酯基-3-季碳氧化吲 哚类化合物，该衍生物可以作为新型紫杉醇化合物合成的中间体，在参照已有文献基础上， 可以合成新型紫杉醇类化合物，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值，本发明操 作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性， 适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。
[0014] 附图1-6为本发明的实施例化合物1~3的核磁共振谱图； 附图7为本发明的制备方法的流程图。
【具体实施方式】
[0015] 本发明的实施例1 : 一种紫杉醇侧链苯基异丝氨酸衍生物的制备；化合物1:在 反应瓶中加入266mgA(l-苄基-2-氧化吲哚-3-基）甲酰胺（1.0mmol)和153mg 乙醛酸乙酯（1.5mmol)，溶解在15mL的二氯甲烷中，加入11. 2mg催化剂DABC0 (0.1 mmol，10mol%)，室温搅拌反应72h，TLC检测完全后，直接经硅胶柱层析[洗脱剂：K乙酸乙酯）：K石油醚）=1 : 15]，分离得到黄色固体3a331mg，总产率90%。 核磁共振和高分辨质谱测试结果如下NMR(CDC13，400MHz) 5(major+minor): 0.79 (t,y= 3.4Hz, 3H,major), 1.07 (t,J-1Hz, 1.8H,minor), 1.69(br s，0.8H，major)，3.47(brs，0.6H，minor)，3.79-3.81 (m，1.9H，major)，3.90 (brs，1H，major)，4.08-4.12 (m，1.3H，minor)，4.55 (d，^/= 2.4Hz，0.9H， major), 4.58 (d,J-4.4Hz, 0.6H,minor), 4.71 (d,J- 8Hz, 1H,major), 4.84 (d,J- 8Hz, 0.6H,minor), 4.97 (d,J- 8Hz, 0.6H,minor), 5.08 (d,J- 8 Hz, 1H,major), 6.58 (d,J- 4：Hz, 0.6H,minor), 6.62 (d,J- 4：Hz, 0.9H, major), 6.89-6.92 (m, 1. 5H,major+minor), 7.00 (d, 3.6Hz, 0. 7H,minor), 7. 09-7. 11 (m，L6H，major+minor)，7. 16-7. 28 (m，7. 8H,major+minor)，7. 34 (d， 3.6Hz, 1. 1H,major), 7.43 (d, 3.6Hz, 1.8H,major+minor), 8.03-8.05 (m，1.6H,major+minor) ;13CNMR(CDC13j 100MHz) 8(major+minor) : 13. 7, 13. 9, 44.5，44.7，62.7，62.8，73.1，73.3，109.4，109.7，122.8，122.9，123.2，123.6， 124.8，125.2，127.3，127.6，127.7，127.8，128.7，129.9，135.3，135.4，143.5， 159.6, 159.7, 159.9, 160.0, 169.8, 170.5, 173.0, 173.4;HRMS(ESI)m/z:Calcd. forC20H20N2Na05 [M+Na] + : 391.1270,Found: 391.1278. 通过实施例制备的化合物2~21的制备方法同化合物1，投料比与化合物1相同，可得 到化合物2~21，反应产率和dr值见表1，但需强调的是本发明的化合物不限于表1所表 示的内容。
[0016] 本实施例制备化合物2:黄色固体，yield76%，67:33dr;屮NMR(CDC13，400 MHz) ^(major+minor): 1.01 (t,y= 3.0Hz, 3H,major), 1.13 (t,y= 3.0Hz,L5H，minor), 1. 91(brs，0. 8H,major), 1. 97-2. 06 (m，5. 1H,major+minor)，4. 03 (brs，L5H，major+minor), 4. 06-4. 17 (m，3. 2H,major+minor), 4. 65 (s，0. 5H, minor), 4.68 (d，J=l. 6Hz, 1H，major), 6. 75 (d，J- ^Hz, 0. 5H,minor), 6,81 (d,J- 4：Hz, 1H,major), 7.03-7.07 (m, 1. 5H,major+minor), 7.16 (d,J-3.6Hz，0.5H，minor)，7.20-7.24 (m，2.6H，major+minor)，7.28-7.33 (m，1.6H， major+minor)，7.41-7. 42 (m，L6H，major+minor)，7.49 (d，J= 3. 6Hz, 1H， major), 7.52-7.55 (m, 5H,major+minor);13CNMR(CDC13j 100MHz) ^(major+ minor): 13.8，22.6，62.3，62.6，62.7，62.9，73.4，109.3，109.5，122.9，123.0， 123.2，123.7，125.3，126.4，126.9，128.0，128.3，129.5，129.6，134.3，134.6， 144.5，150.0，169.2，169,6，169.9，170.4，172.8，173.6;HRMS(ESI)m/z:CalccL forC20H20N2Na05 [M+Na] + : 391.1270,Found: 391.1271. 本实施例制备化合物3:黄色固体，yield93%，65:35dr;屮NMR(CDC13，400MHz) ^(major+minor):LOO(t, 1.8Hz, 3H,major), 1.13 (t, 1.8Hz, L7H，minor), 1. 98(brs，L3H，major+minor)，4. 02(brs，L5H，major+minor)， 4. 07-4. 10 (m， 1. 1H，minor)，4. 13-4. 18 (m，2. 3H，major)，4. 70 (d，/= 4. 8 Hz，0.5H，minor)，4.72 (d，/ = 2.8Hz，1H，major)，6.76 (d，/ = 4Hz，0.5H，minor), 6.82 (d，J= 3.6Hz, 1H，major), 7.03-7.08 (m，L5H，major+minor)， 7. 16 (d，J= 3. 6Hz, 0. 5H,minor), 7. 23-7. 26 (m，L5H，major+minor)，7. 34 (d， J= 3. 6Hz, 0. 5H,major), 7. 42-7. 44 (m，2. 5H,major+minor)，7. 49 (m，J- ^ Hz,L4H，major+minor)，7. 52-7. 56 (m，5. 2H,major+minor), 8. 06-8. 11 (m，L4H， major+minor) ;13CNMR(CDC13j 100MHz)8(major+minor) : 13.8, 62.4, 62. 7, 62.8，73.3，73.4，109.4，109.6，123.1，123.2，123.4，123.9，124.7，124.8， 125.0，126.4，126.9，128.2，128.4，129.6，129.8，134.1，134.4，144.4，144.8， 159.9，160.4，169.7，170.4，172.3，173.1;HRMS(ESI)m/z:Calcd.ForC19H18N2Na05 [M+Na] + : 377.1113,Found: 377.1110. 本实施例制备化合物4:黄色固体，yield95%，52:48dr;屮NMR(CDC13， 400MHz) ^(major+minor): 0. 94(t,y= 3. 6Hz, 3H,major), 1. 15(t,J =3.6Hz，1.1H，minor)，1.93(brs，0.7H，major)，2. 02-2. 03 (m，4. 2H， major+minor), 2. 26-2. 27 (m, 4. 2H,major+minor)， 3. 59(brs， 0. 4H,minor), 3. 91-3. 96 (m，2. 1H，major)，4.00(brs，1H，major)，4. 13-4. 18 (m，1H，minor)， 4.58 (s，1H，major)，4.62 (d，/ = 3.6Hz，0.4H，minor)，4.77 (d，/ = 8Hz，1H，major), 4.91(d,J-8Hz, 0.4H,minor), 5.03(d,J- 8Hz, 0.4H,minor), 5. 15(d, y= 8Hz, 1H,major), 6. 52(d,J- 4：Hz, 0.4H,minor), 6. 55(d,J- 4：Hz, 1H, major), 6. 90 (s, 0. 4H,minor), 6. 95-6. 97 (m,L4H，major+minor)，7. 06 (s, 1H， major)，7. 14-7. 16 (m, 1H，major)，7. 24-7. 28 (m,L6H，major+minor), 7. 32-7. 37 (m, 2.8H,major+mi