一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法

专利名称：一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备抗癌药紫杉醇及其衍生物边链用原料的合成制备，具体地讲提供一种手 性2S-羟基-3S-氨基苯丙酸7a(噁唑烷型紫杉醇及其衍生物边链前体)，以及手性2R-羟基-3S-氨基苯丙酸7b(苯基异丝氨酸型紫杉醇边链前体)的制备方法。
背景技术：
紫杉醇(Paclitaxel,商品名Taxol)是美国科学家Wall和Wani博士于1971年首先从太平洋 紫杉7imw 树皮中提取出来的(Wani MC， Taylor HL， Wall ME. Jyiw dw 1971,
93(9): 2 325-2 327)，它对于治疗转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症具有独特的抗癌活 性(Holm FA， Walters RS， Thierault RL， a/. JA^/Owce〃"W， 1991,83(24): 1 797-1 805; Swain S. M., Honig S. F" Teffi M. C.， " a/. . /願A肠D，， 1995,13(3): 217-222)。但是，在天然来 源红豆杉树皮中紫杉醇的含量极为有限(约0.01%)，而且紫杉醇自身结构复杂、具有多官能团 和多手性中心，它的全合成虽已获成功(Holton RA， Somoza C, Kim HB， " a/. J Jw C'tew 1994, 116(14): 1 579-1 602; Nicolaon KC， Yang Z， Liu JJ， " a/.淑,，1994， 367(17): 630-632)， 但成本过高，尚无实际意义。资源稀缺是紫杉醇成为广谱抗癌药物的瓶颈之一(Kingston D. G. I. Ozew. Q ww朋.，2001， (10)， 867-880)。当发现可以从欧洲红豆杉(Taxus baccata)的针叶中提取 到含量较高、与紫杉醇大环结构类似的10-去乙酰基巴卡亭III(lO-deacetylbaccatin III，简称 10-DAB III)后，行之有效的半合成研究及从不同种属红豆杉针叶中提取DAB III的研究迅速 展开。
紫杉醇及其衍生物的d3边链的化学合成方法主要分两类 一是手性合成，包括使用手性 原料(Sung HK, Cheol MK, Joo-Hack Y. 7^m/^cfrw3丄ert， 1999, 40(18): 3 581-3 582; Daniele C. Silvia A， Federico C, " a/. 7^ra/ et/ra"/爿^附w"^y， 2004, 15(6): 941-949)、手性助剂和催化剂 (Deng L， Jacobsen EN. J Org C/ze附，1992， 57(15): 4 320-4 323; Boyapati MC, Naidu SC, Sateesh M， " "/.,/ C/^附，2003, 68(5), 1736-1746; Jagat C. B.， Siddhartha G J" Joshodeep B， " "/.. 71々"/^raw L饥，2004， 45(18)， 3 689-3 691)制备手性中间体；二是使用拆分剂拆分外消旋体 (Krysty P， Franciszek K, Elzbieta K. r"ra&dra"1997， 38(5): 861-864; Peter GMW, Rui LG.,
Jill MN. re/ra/iec/ra":2000， 11(10), 2 117-2 123)。目前，紫杉醇的侧链有3种主要类
型即苯基异丝氨酸型("直线型")、噁唑垸五环型和e-内酰胺四环型(i不同类型的紫杉醇边
链)(阎家麟^^潘与专房众学/^ 2005, 13, 1)。
苯基异丝氨酸型 噁唑烷五环型 e-内酰胺四环型
(直线型)
i不同类型的紫杉醇边链
依据文献报道的制备方法，需采用手性诱导不对称氧化，例如Sharpless AD反应等，虽 然收率和立体选择性均较好，但是需要使用四氧化锇等剧毒、高价氧化剂，或价格昂贵的手 性辅助试剂，不适合工业化批量生产。

发明内容
本发明的目的在于提供一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法；具体而言，是
提供一种手性28-羟基-38-氨基苯丙酸73(噁唑垸型紫杉醇及其衍生物边链前体)，以及手性211-羟基-3S-氨基苯丙酸7b(苯基异丝氨酸型紫杉醇边链前体)的制备方法。
本发明通过下述方法实施
取反式肉桂酸(l)经单过氧化硫酸氢钾复盐氧化，得到消旋环氧酸(2)，消旋环氧酸(2)经 R-a-芳乙胺或S-a-芳乙胺拆分得环氧酸胺盐(3a，3b,3c或3d)，环氧酸胺盐Ga,3b，3c或3d) 酸化、碱化制得2S， 3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)或2 R, 3 S -环氧苯丙酸无机盐(4b); 2S， 3R-环 氧苯丙酸无机盐(4a)或2 R， 3 S -环氧苯丙酸无机盐(41>)在含水有机溶剂中与叠氮钠的反应，反 应物经酸化得到2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b);
2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)直接经还原制得化合物2-羟基-3-氨基苯丙酸 或2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)经酯化得到2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a)或 (6b)， 2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a)或(6b)经还原制得化合物2-羟基-3-氨基苯丙酯(7a) 或(7b);
驛2
R>COOR
200610100469.8
卵2
s>COOR
其中，R为C, C6直链脂肪烷基、C3 C9直链脂肪或环脂肪烷基，芳基。
优选的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中拆分剂选自R或S-a-苯乙胺、R或S-a-对/邻/间氯苯乙胺、R或S-a-对/邻/间溴苯乙胺、R或S-a-对/邻/间甲氧基苯 乙胺中的一种或者几种；拆分所用的溶剂选自低级醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙 酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一 种或几种；或水和上述有机溶剂中的几种或几种的混合体系；拆分的温度为-40。C 拆分溶液 体系的沸点。
最佳的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，拆分剂选自R或S-a-苯乙胺。拆分所用的溶剂为乙酸乙酯；拆分的温度为-5。C 35。C。
本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，以S-a-芳乙胺为拆分剂、在 乙酸乙酯中进行拆分，优先析出2R, 3S-环氧苯丙酸S-a-芳乙胺盐3c;滤出2R， 3S-环氧苯丙 酸S-a-芳乙胺盐3c后，滤液中富含另一异构体的胺盐3d;滤液经过浓縮后得到的粗品通过 重结晶精制纯化或用R-a-芳乙胺再次拆分，制得另一异构体的胺盐3d ;
或若以R-a-芳乙胺为拆分剂，则优先析出2S，3R-环氧苯丙酸R-a-芳乙胺盐3a;滤出2S, 3R-环氧苯丙酸R-a-苯乙胺盐3a后，滤液中富含另一异构体的胺盐3b;滤液经过浓縮后得到 的粗品通过重结晶精制纯化或用S-a-苯乙胺再次拆分，制得另一异构体的胺盐3b。
本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，环氧酸胺盐3d或3b的重结 晶溶剂选自低级醇或含水低级醇。
优选的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，环氧酸胺盐3d或3b 的重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或者几种。
本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，将纯化后的2S， 3R-环氧肉桂 酸胺盐3a或/和3d和2R， 3S-环氧肉桂酸胺盐3b或/和3c与适量的有机溶剂和水混合，然后 酸化；水洗有机相，分出的有机相经干燥后，低温浓縮出全部溶剂，得到2S,3R-环氧肉桂酸 和2R,3S-环氧肉桂酸；将其溶解在有机溶剂中，通过与碱反应得到化合物2S,3R-环氧苯丙酸 无机盐4a和2R， 3S-环氧苯丙酸无机盐4b。
优选的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，所述的有机溶剂选自
乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲垸、氯仿中的一种或几种；所述的酸为无机酸或有机酸；将得 到的2S， 3R-环氧肉桂酸和2R, 3S-环氧肉桂酸溶解在有机溶剂中，所述的有机溶剂选自乙酸乙 酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇中的一种或者几种；所述的碱为无机碱， 选自碳酸钠/钾、碳酸氢钠/钾、氢氧化钠/钾、金属氧化物中的一种或者几种。
进一步优选的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，所述的有机溶 剂为乙酸乙酯；所述的酸为盐酸；所述的碱为氢氧化钠/钾。
本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，所述的碱为氢氧化钾。 本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，制备手性2-羟基-3-叠氮基苯 丙酸或其酯，以光学纯2，3-环氧苯丙酸无机盐4a或4b为原料在适当的溶剂中将其转变为2-羟基-3-叠氮基苯丙酸5a或5b，进而酯化制得2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯6a或6b，其中R为
C, C6直链脂肪垸基、C3 C9直链脂肪或环脂肪烷基；芳基。
优选的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，2-羟基-3-叠氮基苯丙 酸5a或5b还原制得2-羟基-3-氨基苯丙酸，2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯6a或6b还原制得2-羟 基-3-氨基苯丙酸酯7a或7b;其中，叠氮基的还原方法选自催化氢化、催化转移氢化、硼垸、 金属法或酸中的一种或几种。
进一步优选的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，叠氮基的还原 方法中的金属法中的，金属为锌、锡、铁粉一种或几种。
本发明还可以采用本发明制备方法获得的2S-羟基-3S-氨基苯丙酸7a进一步按照文献方 法制备噁唑烷型紫杉醇及其衍生物边链9a ;可以采用本发明制备方法获得的2R-羟基-3S-氨 基苯丙酸7b进一步按照文献方法制得苯基异丝氨酸型紫杉醇边链8b、噁唑烷型紫杉醇及其 衍生物边链9b。式图如Scheme 1。
Scheme 1紫杉酵及其衍生物的側链与手性前体
其中，R定义为氢；C, C6直链脂肪烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基等；C3 C9支 链脂肪或环脂肪烷基，如异丙基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基等；芳基，如苯基、取 代苯基等。
目前，文献报道的制备紫杉醇的边链方法中，多以肉桂酸酯为原料(Kolb H. C., Sharpless K. B. 7^ra/zec/raw, 1992, 48， 10 515-10 530; Rho H.-S.， Ko B,S.. S，仇Ow2ww"" 1999,29， 2 875-2 878; Cho G. Y. ， Park J. N. ， Ko S. Y..胁*如Z"/" 2000， 41， 1 789-1 792)进行环氧、不对称 Sharpless AA、 AD等反应，反应，此类反应常需使用毒性大、价格高的四氧化锇或二水合锇 酸钾以及手性催化剂，从成本和环保等方面考虑，都存在较大缺欠。文献报道的制备紫杉醇 的边链方法中，多以肉桂酸酯为原料(Kolb H. C.， Sharpless K. B. r"ra/^c/腦,1992， 48, 10 515-10 530; Rho H,S., Ko B,S..砂"仇Cwwww".， 1999， 29, 2 875-2 878; Cho G. Y. ， Park丄N., Ko S. Y.. 7fe/ra&flfra" 2000， 41， 1 789-1 792)进行环氧、不对称Sharpless AA、 AD等反应。 本发明一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法过程中，以反式肉桂酸为原料， 使用单过氧化硫酸氢钾复盐(KHSCVKHS(VK2S04)氧化肉桂酸的双键(Paul FC， Frederick EW. Buffered potassium peroxymonosulfate-acetone epoxidation of a， / -unsatutated acids. J (T 削， 1986,51,1 925-1 926)，得到高收率的消旋环氧酸2。然后，直接向溶有消旋环氧酸2的提取 液中加入手性a-芳乙胺进行拆分。R-a-芳乙胺和S-a-芳乙胺为拆分剂的合成路线分别如下 (Scheme 2 ， Scheme 3):
3b
Scheme 2 R-a-芳乙胺为拆分剂拆分消旋环氧酸
Scheme 3 S-a-芳乙胺为拆分剂拆分消旋环氧酸
本发明使用的拆分剂可以选择R-a-芳乙胺和S-a-芳乙胺(2拆分剂):
2拆分剂
其中，R为氢；邻、间或对位甲基、氯、溴或甲氧基。R2为氢；邻、间或对位甲基、氯、 溴或甲氧基。拆分剂优选R或S-a-苯乙胺、R或S-a-对/邻/间氯苯乙胺、R或S-a-对/邻/间溴 苯乙胺、R或S-a-对/邻/间甲氧基苯乙胺，更优选R或S-a-苯乙胺。拆分所用的溶剂可以是低 级醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲垸、二氯乙烷、苯、甲苯、 硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或上述溶剂的任意混合物；或水和上述有机溶剂的混合体 系。优选乙酸乙酯。拆分的温度为-40。C 拆分溶液体系的沸点，更优选-5。C 35。C。若以R-a-苯乙胺为拆分剂、在乙酸乙酯中进行拆分，则优先析出化合物3a;若以S-a-苯乙胺为拆分剂，
则优先析出化合物3c。滤出3a或3c后，滤液中富含另一异构体的胺盐。滤液经过浓缩后得 到的粗品通过重结晶的方法精制纯化或用S-a-苯乙胺/R-a-苯乙胺再次拆分，得到另一异构体 的胺盐。环氧酸胺盐3的重结晶溶剂优选低级醇或含水低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。
因为消旋体环氧酸2极不稳定，室温条件下容易分解，制备后须转化为环氧酸盐，以便 保存和精制;环氧酸胺盐3经稀盐酸酸化得到的光学纯2S， 3R-环氧肉桂酸和2R， 3S-环氧肉桂 酸同样也不稳定，不能直接进行后续的反应。本发明一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的 制备方法过程中，提供了一种由环氧酸胺盐3转化为环氧酸无机盐的方法，本发明的特点是 将纯化后的2S， 3R-环氧肉桂酸胺盐和2R， 3S-环氧肉桂酸胺盐适量与有机溶剂(如乙酸乙酯、 四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，优选乙酸乙酯)和水混合，然后酸化。所用的酸为无机酸或有 机酸，优选盐酸。水洗有机相，干燥后，低温浓縮出全部溶剂，得到的2S,3R-环氧肉桂酸和 2R, 3S-环氧肉桂酸为浅黄色油状物。将油状2S, 3R-环氧肉桂酸和2R, 3S-环氧肉桂酸溶解在 有机溶剂(如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇等，优选乙醇)中， 通过与碱反应得到化合物2S， 3R-环氧肉桂酸无机盐和2R， 3S-环氧肉桂酸无机盐4，所用无机 碱包括碳酸钠/钾、碳酸氢钠/钾、氢氧化钠/钾、金属氧化物等。优选氢氧化钠/钾，更优选 氢氧化钾。所用的碱可以以固体或溶液的形式与相应的酸反应制备相应的2S, 3R-环氧肉桂酸 无机盐和2R, 3S-环氧肉桂酸无机盐4a和4b(Scheme 4)。
Scheme 4手性环氧酸胺盐与无机盐的转化
本发明一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法过程中，以2, 3-环氧基苯丙酸的 无机盐4为原料，在含水有机溶剂与叠氮化钠反应将其转变为2-羟基-3-叠氮基苯丙酸5，进
而酯化制得2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯6，其中R为d C6直链脂肪烷基、C3 C9直链脂肪或 环脂肪烷基；芳基(Scheme5)。
本发明一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法过程中，以2S， 3S-环氧基苯丙酸 的无机盐4a为原料制备的2S-羟基-3S-叠氮基苯丙酸5a经酯化、还原、苯甲酰化制得2S-羟 基-3S-氨基苯丙酸7a。本发明一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法过程中，是以 2R, 3S-环氧基苯丙酸的无机盐4b为原料制备的2R-羟基-3S-叠氮基苯丙酸5b经酯化、还原、 苯甲酰化制得2R-羟基-3S-氨基苯丙酸7b。
本发明中，还可以进一步以获得的2S-羟基-3S-氨基苯丙酸7a来制备2S-羟基-3S-苯甲酰 胺基苯丙酸酯8a，具体方法是可以2S-羟基-3S-氨基苯丙酸7a可以以游离碱或盐的形式分离 纯化后或将还原反应液与苯甲酰氯"一锅"反应制备2S-羟基-3S-苯甲酰胺基苯丙酸酯8a。
本发明中，还可以进一步以获得的2R-羟基-3S-氨基苯丙酸7b来制备2R-羟基-3S-苯甲酰 胺基苯丙酸酯8b，具体方法是2R-羟基-3S-氨基苯丙酸7b可以以游离碱或盐的形式分离纯化 后或将还原反应液与苯甲酰氯"一锅"反应制备2R-羟基-3S-苯甲酰胺基苯丙酸酯8b(Scheme 6)。
本发明中，可以对按照上述方法获得的8a、 8b进行精制，具体方法是通过在有机溶剂或 含水有机溶剂(如C1 C4醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，优选乙酸乙酯)中 重结晶的方法精制化合物8a、 8b的粗品，得到光学纯度大于99.6y。的2S-羟基-3S-N-苯甲酰 基苯丙酸酯8a和2S-羟基-3S-N-苯甲酰基苯丙酸酯8b，极大简化了纯化步骤。
Scheme 5 2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯的制备
Scheme 6 2S-羟基-3S-N-苯甲酰基苯丙酸酯的制备
具体实施例方式
下述实施例是为了进一步说明本发明专利，并不构成对本发明的任何限制。
实施例l
2，3-环氧肉桂酸(2)
将22.0g(148mmol)反式肉桂酸，100mL丙酮加入反应瓶中，搅拌下加入55.0g (650mmo1) NaHC03，冷却至15。C，缓慢加入100mL EDTA水溶液(4x4—4M)。再将84g (1.825equiv.)氧化 剂单过氧化硫酸氢钾复盐溶于300mL EDTA水溶液中，于24 27。C滴加。待反应完全，于 l(TC加入浓盐酸20mL、乙酸乙酯200mL，快速搅拌0.5h。分出有机相，水层用乙酸乙酯 (100mLx3)萃取，有机相用水(100mLx3)、饱和NaCl (100mLx2)洗涤，无水Na2S04干 燥，40°C以下旋蒸至约100mL，直接用于下一步反应(Paul FC， Frederick EW. Buffered potassium peroxymonosulfate-acetone epoxidation of a,y -unsatutated acids. / Org C77ew, 1986, 51(10), 1 925-1 926)。
实施例2
2S， 3R-环氧肉桂酸-R-oc-苯乙胺盐(3a)
将8.1g(66.6mmol)R-a-苯乙胺加入上步得到的100mL浓縮液中，在搅拌下回流反应3h， 4h内匀速冷至室温，析出白色不溶物，继续搅拌10min后，于-20"C静置过夜。次闩过滤，得 类白色固体粉末。在无水乙醇中重结晶，得到白色针状晶体14.8g，两步产率61%， mp: 151.0 152.4。C(分解)，[ ]D= +125.1V 1.0, EtOH)。 'H NMR (DMSO, 600MHz), & 8.7(br" D2() exchangeable, 1H， COOH), 7.26隱7.49(m， 10H, 2Ar)， 4.32(dd， 1H, J二6.72, 13.5Hz), 3.76(s, 1H. CH-COOH), 3.16(d, 1H，凡74Hz, C旦-Ar)， 1.49(d， 3H,CH3). 13C NMR(DMSO， 150MHz), & 170.93, 141.23, 138.14, 128.99， 128.80, 128.45， 128.40， 127.13， 126.26， 60.40, 56.26, 50.31, 21.90.
IR (KBr, cirf1), v: 2541.18， 1577.5， 1417.67, 754.33， 700.14.元素分析(％, C17Hl903N计算值) C 71.75 (71.56), H6.47(6.71)， N4.95(4.91)。
实施例3
2S， 3R-环氧肉桂酸钾(4a)
将5.0g( 17.5 mmol)化合物3和50 mL水加入250 mL三口瓶中，搅拌下冰浴冷却至10°C ， 加入100 mL乙酸乙酯和0.7mL浓盐酸，快速搅拌0.5 h。反应完毕后，水相用乙酸乙酯 (25mLx3)萃取，合并有机相，用水(50mLx3)、饱和NaCl (50mL><2)低温洗涤。取有机 相，用无水MgS04干燥4h，滤出干燥剂，滤液在4(TC以下蒸除溶剂，得到黄色油状物。加 20mL无水乙醇溶解该油状物，冰浴冷却下缓慢加入KOH/乙醇溶液(20mL， 0.06g/mL)，产 生白色不溶颗粒，搅拌0.5h后过滤、洗涤，得到白色固体3.21§，产率91%。 'HNMR(D20. 600MHz)， <5: 7.29-7.37(m， 5H， Ar), 3.91(d， lH，凡98Hz, C旦陽Ar), 3.50(d， IH,月.I, CH -COOK). I3C NMR (D20， 150MHz)， (5: 175.44, 135.72， 129.04， 128.84, 126.13, 58.94， 57.56. IR (KBr, cm1), v: 1603.03, 1424.37, 743.56， 691.22.元素分析(％, C9H703K计算值)C 53.32(53.45), H 3.46(3.49)。
实施例4
2S-羟基-3S-叠氮基苯丙酸(5a)
在氮气保护下，依次将1.10g (5.4mmol)化合物4、 40mL甲醇和5.0mL水加入lOOmL三 口瓶中室温搅拌，再加入5.4mL甲酸甲酯、1.41g (21.6mmol)叠氮钠，升温至45-5(TC，搅拌 反应48h。反应完毕后，冷却至10'C，加6.7mL安替富民(腦NaClO)，搅拌10min，再加 3.8mL浓盐酸酸化反应液至pH3 4。静置分液，水相用乙酸乙酯(20mL><3)提取，有机相用 水(50mLx2)、饱和氯化钠(50mLx2)洗涤，无水Na2S04干燥4h，滤出干燥剂，在40°C以 下蒸除溶剂，得到白色固体粉末。在乙酸乙酯中重结晶得到白色针状晶体0.93g，产率82%， ":=97%, mp: 142.3 143.1。C， [a]D =+125.8°(c l，CH3OH)。 'HNMR(CDC13, 600MHz), & 7.41(s, 5H, Ar)， 4.98(d, 1H， ^3.84Hz， Qi-N3)， 4.60(d， 1H， ^3.84Hz， CH.OH)， 3.05(br" 1H， COOH). I3C NMR (CDC13, 150MHz), <5: 173.06， 133.70， 129.20， 129.04， 128.83， 127.97, 73.41， 66.87. IR (KBr ,cm-'), v: 3428.06， 3027.89, 2107.52,1739.64， 1245.43, 1116.85, 697.65.元素分析(％， C9H903N3计算值)C 52.21(52.17)， H 4.50(4.38)， N 20.15(20.28) (Denis JN, Correa A, Greene AE. An improved synthesis of the Taxol side chain and of RP 56976 [J]. J 6Vg C7 ew， 1990， 55(6).
959-1 964)。
实施例5
2S-羟基-3S-叠氮基苯丙酸甲酯(6a)
将2.0g(9.65mmd)叠氮酸5溶于18mL氯化氢/甲醇(约4M)溶液中，室温搅拌过夜。 次日，减压浓缩蒸除溶剂，得油状物2.09g，产率98%。直接用于下一步反应。
实施例6
2S-羟基-3S-N-苯甲酰基-苯丙酸甲酯(8a)
2.05g(9.3mmol)叠氮酸甲酯6溶于70mL含水的四氢呋喃(15%含水量)，通氮气保护。室温 搅拌10min后，加入1.25g (16.7mmo1) Zn粉(含量90%)，于15。C加入2.0g (36.0mmol)氯化铵 (分三次加入，每次间隔20min)，搅拌2h，即生成化合物7。过滤除去ZnCl2后，滤液倒入lOOmL 三口瓶，冰浴冷却至l(TC，加入1.7mL(1.3equ.)三乙胺，搅拌10min后，缓慢滴加 1.25mL(10.2mmol)苯甲酰氯，搅拌2.5h。分液，水相用乙酸乙酯(20mLx3)提取，有机相用 水、饱和NaCl洗涤，无水Na2S04干燥。过滤，滤液蒸除溶剂后得粗产物，在乙酸乙酯中重 结晶得到白色针状结晶U2g，两步产率41%，6乂.= 99.5% , mp:154 156。C(分解)，[ct]D= -131°((-0.1,CHCI3)。 'H NMR (CDC13, 600MHz)， & 7.28-7.84(m， IOH， 2Ar)， 7.17(d， 1H, J=8.46Hz, NH). 5.65(dd， 1H, J=3.42 & 8.64Hz， CH-Ar)， 4.73(dd, 1H， 《/=3.6 & 6.45Hz， Cg-OH), 3.75(s, 3H, CH;). 3.06(d， 2H， J=6.66Hz, OH). I3C NMR (CDC13， 150MHz)， & 172.24, 166.62， 136.50， 134.12, 131.75， 128.64, 128.63， 128.40， 127.47， 127.09, 73.01, 55.56， 52.74. IR(KBr ,cm"), v: 3335.0. 2951.91, 1745.06, 1641.19， 1525.28， 1321.63， 701.54.元素分析(％, C17Hl704N计算值) C68.34(68.21), H5.99(5.72)， N4.81(4.68)。
权利要求
1、一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法取反式肉桂酸(1)经单过氧化硫酸氢钾复盐氧化，得到消旋环氧酸(2)，消旋环氧酸(2)经R-α-芳乙胺或S-α-芳乙胺拆分得环氧酸胺盐(3a，3b，3c或3d)，环氧酸胺盐(3a，3b，3c或3d)酸化、碱化制得2S，3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)或2R，3S-环氧苯丙酸无机盐(4b)；2S，3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)或2R，3S-环氧苯丙酸无机盐(4b)在含水有机溶剂中与叠氮钠的反应，反应物经酸化得到2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)；2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)直接经还原制得化合物2-羟基-3-氨基苯丙酸；或2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)经酯化得到2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a)或(6b)，2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a)或(6b)经还原制得化合物2-羟基-3-氨基苯丙酯(7a)或(7b)；其中，R为C1～C6直链脂肪烷基、C3～C9直链脂肪或环脂肪烷基，芳基。
2、如权利要求1所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，拆分剂选 自选择R-a-芳乙胺或S-a-芳乙胺中的一种或两种其中，R,为氢，邻、间或对位甲基、氯、溴或甲氧基；R2为氢，邻、间或对位甲基、氯、 溴或甲氧基。
3、如权利要求2所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，拆分剂选 自R或S-ct-苯乙胺、R或S-a-对/邻/间氯苯乙胺、R或S-a-对/邻/间溴苯乙胺、R或S-a-对/邻 /间甲氧基苯乙胺中的一种或者几种；拆分所用的溶剂选自低级醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙 酸丁酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲 亚砜中的一种或几种；或水和上述有机溶剂中的几种或几种的混合体系；拆分的温度为-40。C 拆分溶液体系的沸点。
4、 如权利要求3所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，以S-a-芳 乙胺为拆分剂、在乙酸乙酯中进行拆分，优先析出2R, 3S-环氧苯丙酸S-a-芳乙胺盐(3c); 滤出2R,3S-环氧苯丙酸S-a-芳乙胺盐(3c)后，滤液中富含另一异构体的胺盐(3d);滤液经过 浓縮后得到的粗品通过重结晶精制纯化或用R-a-芳乙胺再次拆分，制得另一异构体的胺盐 (3d);或若以R-a-芳乙胺为拆分剂，则优先析出2S, 3R-环氧苯丙酸R-a-芳乙胺盐(3a);滤出 2S,3R-环氧苯丙酸R-a-苯乙胺盐(3a)后，滤液中富含另一异构体的胺盐(3b);滤液经过浓縮 后得到的粗品通过重结晶精制纯化或用S-a-苯乙胺再次拆分，制得另一异构体的胺盐(3b)。
5、 如权利要求4所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，环氧酸胺 盐(3d或3b)的重结晶溶剂选自低级醇或含水低级醇。
6、 如权利要求5所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，环氧酸胺 盐(3d或3b)的重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或者几种。
7、 如权利要求1所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，将纯化后 的2S， 3R-环氧肉桂酸胺盐(3a或/和3d)和2R， 3S-环氧肉桂酸胺盐(3b或/和3c)与适量的有机溶 剂和水混合，然后酸化；水洗有机相，分出的有机相经干燥后，低温浓縮出全部溶剂，得到 2S,3R-环氧肉桂酸和2R,3S-环氧肉桂酸；将其溶解在有机溶剂中，通过与碱反应得到化合物 2S, 3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)和2R, 3S-环氧苯丙酸无机盐(4b)。
8、 如权利要求7所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，所述的有 机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲垸、氯仿中的一种或几种；所述的酸为无机酸或有 机酸；将得到的2S，3R-环氧肉桂酸和2R，3S-环氧肉桂酸溶解在有机溶剂中，所述的有机溶剂 选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇中的一种或者几种；所述的 碱为无机碱，选自碳酸钠/钾、碳酸氢钠/钾、氢氧化钠/钾、金属氧化物中的一种或者几种。
9、 如权利要求1所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，以光学纯 2， 3-环氧苯丙酸无机盐(4a或4b)为原料在适当的溶剂中将其转变为2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a或5b)，进而酯化制得2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a或6b)，其中R为d C6直链脂肪烷基、C3 C9直链脂肪或环脂肪烷基；芳基。
10、如权利要求9所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a或5b)还原制得2-羟基-3-氨基苯丙酸，2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a或6b) 还原制得2-羟基-3-氨基苯丙酸酯(7a或7b);其中，叠氮基的还原方法选自催化氢化、催化转 移氢化、硼烷法、金属法或酸法中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供一种制备紫杉醇边链手性前体化合物2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的方法。本发明通过下述方法实施取反式肉桂酸(1)经单过氧化硫酸氢钾复盐氧化，得到消旋环氧酸(2)，消旋环氧酸(2)经R-α-芳乙胺或S-α-芳乙胺拆分得环氧酸胺盐(3a，3b，3c或3d)，环氧酸胺盐(3a，3b，3c或3d)酸化、碱化制得2S，3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)或2R，3S-环氧苯丙酸无机盐(4b)；2S，3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)或2R，3S-环氧苯丙酸无机盐(4b)在含水有机溶剂中与叠氮钠反应，反应物经酸化得到2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)；2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)直接经还原制得化合物2-羟基-3-氨基苯丙酸；或者2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)经酯化得到2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a)或(6b)，2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a)或(6b)经还原制得化合物2-羟基-3-氨基苯丙酯(7a)或(7b)；其中，R为C₁～C₆直链脂肪烷基、C₃～C₉直链脂肪或环脂肪烷基，芳基。
文档编号C07C229/00GK101096345SQ200610100469
公开日2008年1月2日 申请日期2006年6月30日 优先权日2006年6月30日
发明者张广明, 彭久合 申请人:天津天士力集团有限公司