专利名称：一种2-羟基丙酸类消旋物的拆分方法
技术领域：
本发明涉及一种2-羟基丙酸类消旋物的拆分方法
背景技术：
2-羟基丙酸类化合物单一异构体是合成植物保护剂和药物的重要中间体，因此，采用合成方法使得外消旋中间体经拆分分离制备高光学纯度2-羟基丙酸类化合物单一异构体具有十分重要的意义。W01996011914描述了在2位被杂环取代的丙酸类化合物作为用于治疗心血管疾病的有效内皮素-受体拮抗剂，其中2-羟基丙酸类化合物单一异构体作为重要中间体合成这些活性物质。该发明公开实验室规模采用L-脯氨酸甲酯和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺通过消旋物的拆分制备(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，产率为35% (基于消旋物)、纯度99.8%。现有技术CN1129571C中指出将W01996011914中描述的反应步骤按比例放大至IOOkg规模时，为了确保高光学纯度必须采用另外的操作步骤。(S)-2-羟基丙酸和L-脯氨酸甲酯的非对映体盐结晶困难。使得该非对映体盐在溶液中很难析出，只有将母液中的非对映体盐游离结晶之后，在甲苯溶剂中进行多次重结晶，才能得到所需的光学纯度。-2-羟基丙酸和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺的非对映体盐结晶也较困难，不易滤出，使得一部分母液与待分离开的对映体一起留在晶体中。只有当晶体与新加入的溶剂一起在釜中另外搅拌时，且当再次滤出的晶体已 被多次洗涤后，才能得到所需的光学纯度，经证实W01996011914拆分工艺确实存在以上不足。W02000026170描述了在中试规模采用1-(4-氯苯基)乙胺作为光学活性碱通过消旋物拆分制备(S) -2-羟基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸和(S) -2-羟基-3-甲基-3，3- 二苯基丙酸。在该方法中得到的产率分别为36.4% (基于消旋物)、光学纯度99.95%和38%(基于消旋物)、纯度99.2%，ee = 94%。W02000026170描述的采用(S) _1_ (4_氯苯基)乙胺作为光学活性碱的方法制备(S) -2-羟基-3-甲基-3，3- 二苯基丙酸的过程中得到的非对映体光学纯度只有94%，必须将非对映体盐经过多次重结晶才能得到高光学纯度的产品。收率损失很大，并且操作过程复杂。光学活性碱(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺、1-(4-氯苯基)乙胺市场售价较高，制备过程中需加入大量晶种，回收困难，拆分工艺复杂，操作不便，工业放大生产成本高昂。TO2011004402还描述了分别采用(S) _1_ (4_氯苯基)乙胺类似物，(S) _2，4_ 二氯苯乙胺、(R)-2，4-二氯苯乙胺、(S)-3-甲氧基苯乙胺作为光学活性碱分别制得2-羟基丙酸类化合物单一异构体，此类拆分剂成本高，没有市场竞争力。鉴于以上现有技术缺陷，本发明采用的光学活性碱为L-脯氨酰胺，市场售价低，拆分得到的产品光学纯度高，生产成本低，易于在工业规模实施
发明内容
我们通过研究发现，通过以下所述的用于2-羟基丙酸消旋物拆分的方法可以实现本发明目的，该方法将2-羟基丙酸类消旋物与L-脯氨酰胺光学活性碱反应，随后分离2-羟基丙酸类化合物单一异构体L-脯氨酰胺盐，提供了一种新的、操作简便拆分方法，所需原料及试剂便宜，有很好的经济效应，适宜工业生产。2-羟基丙酸类消旋物的的合成对于本领域的技术人员是很熟悉的，如描述于CN1923820B中，本发明适用3位被单取代或多取代的2-羟基丙酸，优选是在3位带苯基的2-羟基丙酸的消旋物的拆分，特别优选定义如下2-羟基丙酸类消旋物拆分。反应制备通式如下:
权利要求
1.一种用于2-羟基丙酸类消旋物的拆分方法，其特征在于将2-羟基丙酸类消旋物与L-脯氨酰胺光学活性碱反应，随后分离2-羟基丙酸类化合物单一异构体L-脯氨酰胺盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述2-羟基丙酸类消旋物为2-羟基-3-甲氧基_3，3- _■苯基丙酸、2-轻基-3_甲基-3, 3- _■苯基丙酸或2，3- _■轻基_3，3- _■苯基丙酸。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述反应在醇或醇与醚或醇与酯的混合溶液中进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述醚选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述反应在乙醇或乙醇与甲基叔丁基醚或乙醇与乙酸乙酯混合溶剂中进行。
8.根据权利要求1分离得到的2-羟基丙酸类化合物单一异构体L-脯氨酰胺盐化合物。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于所述2-羟基丙酸类化合物单一异构体L-脯氨酰胺盐为:
10.根据权利要求8或9所述的化合物，其特征在于所述2-羟基丙酸类化合物单一异构体L-脯氨酰胺盐为(S) -2-轻基-3-甲氧基-3, 3- 二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐、(S) ~2~轻基-3-甲基-3, 3- 二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐或(S) -2, 3- 二轻基-3, 3- 二苯基丙酸L-脯氨酰胺盐。
全文摘要
本发明涉及一种用于2-羟基丙酸类消旋物的拆分方法，该方法将2-羟基丙酸类消旋物与L-脯氨酰胺光学活性碱反应，随后分离2-羟基丙酸类化合物单一异构体L-脯氨酰胺盐。2-羟基丙酸类化合物单一异构体可作为合成内皮素受体拮抗剂用于治疗心血管疾病药物重要中间体，因此该方法提供的一种操作简便拆分方法，分离得到光学纯度高单一异构体，且所需原料及试剂便宜，适宜工业生产，有很好的经济效应。
文档编号C07C59/48GK103086877SQ20121059538
公开日2013年5月8日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者钱刚, 张文灵, 颜峰峰 申请人:浙江华海药业股份有限公司