专利名称：聚(α－羟基苯丙酸)及其用途和制备方法
技术领域：
本发明涉及一种结构新颖的聚(α-羟基酸)的制备，具体的说就是聚(α-羟基苯丙酸)的制备，其化学结构如下 本发明属于高分子化学领域。
聚(α-羟基酸)是一类可生物降解的聚酯，作为生物医用材料在药物控制释放系统、骨修复和组织工程等方面有广泛的研究和应用。其中最重要的成员是聚乳酸。近年来，聚乳酸作为药物控制释放载体的研究发展很快。在以聚乳酸为基质的药物控制释放系统中，药物或包裹或分散在聚合物内，通过聚合物的降解或药物在聚合物中的渗透实现控制释放。多种抗癌药物、多肽和蛋白药物、疫苗、计划生育用药和抗生素等均已制成以聚乳酸为载体的控制释放系统。这些控制释放系统一般制成薄膜、微球、微胶囊和小棍等形状。其中微球系统由于释药面积大并可制成悬浮液口服给药、喷雾给药和注射给药而受到特别关注。
但聚乳酸在体内降解速度较慢，滞留时间长。因而有必要对其进行改性。最常用的改性方法是制备聚乳酸的共聚物，如聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸与聚(β-羟基酸)的共聚物及聚乳酸与聚(ε-己内酯)的共聚物等。
发明者提出制备一种结构新颖的聚(α-羟基酸)，即聚(α-羟基苯丙酸)。由于这种聚酯的单元结构α-羟基苯丙酸中含有一个体积较大的苯环存在，有可能加速聚合物的降解，以满足制备药物控制释放系统的需要。
合成聚酯的方法有开环聚合、熔融缩聚和溶液聚合等。其中熔融缩聚和溶液聚合制得的聚酯分子量低于开环聚合。而低分子量的聚酯因较易降解适宜用作药物控制释放系统的载体材料。为合成用于药物控制释放系统的聚(α-羟基苯丙酸)，发明者采用了由α-羟基苯丙酸直接缩聚的方法来制备聚(α-羟基苯丙酸)。α-羟基苯丙酸的直接缩聚可以通过三种途径来实现，它们分别是熔融缩聚、溶液缩聚和微波缩聚。
熔融缩聚需在高温和减压条件下反应较长时间。溶液缩聚需选择合适的无水溶剂、引发剂和催化剂等。相比较而言，微波缩聚反应时间短，操作简便并能较大幅度节省能量，因而具有更好的应用前景。微波聚合反应是一个新兴的领域，已有利用微波辐射合成乳酸和乙醇酸的均聚物或共聚物的报导(YoshidaSoichi,JP63289020)，所得聚合物的重均分子量为6950。
本发明的目的是提供一种新的聚(α-羟基酸)-聚(α-羟基苯丙酸)，该聚合物的用途及其制备方法。这种聚合物的重均分子量为3600-8300，可用作药物控制释放载体材料，其制备方法简单快捷，便于推广实施。
为实现本发明的上述目的所采取的技术措施一种新的聚(α-羟基酸)-聚(α-羟基苯丙酸)，其结构式为 这种聚(α-羟基苯丙酸)可用作药物控制释放载体材料。
一种制备聚(α-羟基苯丙酸)的方法将α-羟基苯丙酸用熔融缩聚、溶液缩聚或微波缩聚法即得到聚(α-羟基苯丙酸)；所述的α-羟基苯丙酸包括消旋α-羟基苯丙酸、左旋α-羟基苯丙酸或右旋α-羟基苯丙酸；所得的聚(α-羟基苯丙酸)包括消旋α-羟基苯丙酸的均聚物、左旋α-羟基苯丙酸的均聚物或右旋α-羟基苯丙酸的均聚物。
根据本发明的技术方案，采用熔融缩聚时，在150-200℃、1.33-1333帕下直接缩聚成聚(α-羟基苯丙酸)。
根据本发明的技术方案，采用溶液缩聚时，将α-羟基苯丙酸溶解在有机溶剂中，在脱水剂作用下直接缩聚成聚(α-羟基苯丙酸)；所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或二甲苯，所述的脱水剂为二环己基碳二亚胺。
根据本发明的技术方案，采用微波缩聚时，以α-羟基苯丙酸为原料，使其在微波辐射作用下直接缩聚成聚(α-羟基苯丙酸)，微波辐射功率为100-850瓦。
根据本发明的技术方案，微波缩聚反应可在对甲苯磺酸催化下进行。
α-羟基苯丙酸由苯丙氨酸经重氮化反应制备(G.Cohn and S.Y.Weistein,J.Am.Chem.Soc.,1964,86,5326)。质子核磁共振谱(1HNMR)测定结果与文献报道相符。
聚合物的结构由质子核磁共振谱(1HNMR)确认，溶剂为氘代氯仿。
聚合物的重均分子量和多分散指数由凝胶色谱(GPC)测定，洗脱溶剂为氯仿。
聚合物的热学性能由示差扫描量热分析(DSC)表征，温度范围为-50℃-200℃。
采用本发明的技术方案所达到的有益效果本发明以α-羟基苯丙酸为单体设计并首次合成了聚(α-羟基苯丙酸)，其结构采用质子核磁共振谱(1HNMR)、示差扫描量热分析(DSC)和凝胶色谱(GPC)等方法表征。这种聚合物的重均分子量为3600-8300，可用作药物控制释放载体材料。
本发明还提出了一种快捷合成聚(α-羟基苯丙酸)的新方法，即利用微波辐射能量以α-羟基苯丙酸为原料来制备聚(α-羟基苯丙酸)。研究了不同功率、反应时间对聚合物反应的影响。与熔融缩聚和溶液缩聚相比，微波聚合可以减少聚合反应时间。它是一种节省能量、节约时间、和操作简单便捷的聚合方法。
以下结合具体实例对本发明的技术方案作进一步的说明实施例1将α-羟基苯丙酸1克置于反应瓶中，在200℃和133帕真空度下反应30个小时，得到棕色固体。滴加乙酸乙酯，使固体完全溶解，再将得到的溶液滴入到足量的乙醇中，得到棕色的悬浮液，离心，真空干燥，得到棕色的固体。1HNMR数据CH2(δ=3.00ppm),CH(δ=5.20ppm)和C6H5(δ=7.25ppm).,该固体为聚(α-羟基苯丙酸)，产率38％。重均分子量8308，多分散指数1.338,Tm=45.9℃。
实施例2将α-羟基苯丙酸1.66克溶于50毫升二氯甲烷中，将二环己基碳二亚胺(DCC)3.09克，二甲基胺基吡啶(DMAP)0.10克溶于30毫升二氯甲烷中，然后在0℃左右慢慢将DCC/DMAP的溶液滴加到反应瓶中，继续在室温下反应4天，得到白色的悬浮液，过滤，将滤液用5M的氯化氢溶液洗涤两次，再用蒸馏水洗涤两次，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去部分二氯甲烷，然后重沉淀于乙醇中，离心，干燥，得到淡黄色的固体。产率为36.4％，重均分子量5409，多分散指数1.575。
实施例 3
在自制的试管中加入0.1克α-羟基苯丙酸，放入家用微波炉中，调节微波炉的功率为510瓦，反应160分钟后取出，冷却，加入二氯甲烷溶解所得到的固体，然后重沉淀于乙醇中，离心，干燥，得到黄色的固体，产率为20％，测定重均分子量5301，多分散指数1.429。
实施例4在自制的试管中加入0.1克α-羟基苯丙酸，放入家用微波炉中，调节微波炉的功率为510瓦，反应480分钟后取出，冷却，加入二氯甲烷溶解所得到的固体，然后重沉淀于乙醇中，离心，干燥，得到黄色的固体，产率为30％，重均分子量5634，多分散指数1.693。
实施例5在自制的试管中加入0.1克α-羟基苯丙酸，0.005克对甲苯磺酸，放入家用微波炉中，调节微波炉的功率为510瓦，反应120分钟后取出，冷却，加入二氯甲烷溶解所得到的固体，然后重沉淀于乙醇中，离心，干燥，得到黄色的固体，产率为34％，重均分子量4127，多分散指数1.419。
实施例6在自制的试管中加入0.1克α-羟基苯丙酸，0.005克对甲苯磺酸，放入家用微波炉中，调节微波炉的功率为510瓦，反应150分钟后取出，冷却，加入二氯甲烷溶解所得到的固体，然后重沉淀于乙醇中，离心，干燥，得到黄色的固体。产率为40％，重均分子量4173，多分散指数1.496。
实施例7在自制的试管中加入0.1克α-羟基苯丙酸，0.005克对甲苯磺酸，放入家用微波炉中，调节微波炉的功率为340瓦，反应120分钟后取出，冷却，加入二氯甲烷溶解所得到的固体，然后重沉淀于乙醇中，离心，干燥，得到黄色的固体。产率为20％，重均分子量3603，多分散指数1.400。
实施例8在自制的试管中加入0.1克α-羟基苯丙酸，0.005克对甲苯磺酸，放入家用微波炉中，调节微波炉的功率为255瓦，反应360分钟后取出，冷却，加入二氯甲烷溶解所得到的固体，然后重沉淀于乙醇中，离心，干燥，得到淡黄色的固体，产率10％，重均分子量3900，多分散指数1.248。
实施例9
在自制的试管中加入0.1克α-羟基苯丙酸，0.005克对甲苯磺酸，放入家用微波炉中，调节微波炉的功率为255瓦，反应600分钟后取出，冷却，加入二氯甲烷溶解所得到的固体，然后重沉淀于乙醇中，离心，干燥，得到黄色的固体，产率为13％，重均分子量3673，多分散指数1.284。
实施例10在自制的试管中加入0.1克右旋α-羟基苯丙酸，比旋光值+19.5°(c=1)，放入家用微波炉中，调节微波炉的功率为510瓦，反应180分钟后取出，冷却，加入二氯甲烷溶解所得到的固体，然后重沉淀于乙醇中，离心，干燥，得到黄色固体，产率为20％，比旋光值+19.5°(c=1)，测定重均分子量5390，多分散指数1.469。
实施例11在自制的试管中加入0.1克左旋α-羟基苯丙酸，比旋光值-20.0°(c=1)，放入家用微波炉中，调节微波炉的功率为510瓦，反应180分钟后取出，冷却，加入二氯甲烷溶解所得到的固体，然后重沉淀于乙醇中，离心，干燥，得到黄色固体，产率为20％，比旋光值-19.5°(c=1)，测定重均分子量5400，多分散指数1.474。
权利要求
1．一种聚(α-羟基苯丙酸)，其结构式为
2．权利要求1所述的聚(α-羟基苯丙酸)用作药物控制释放载体材料。
3．权利要求1所述的聚(α-羟基苯丙酸)的制备方法，其特征在于将α-羟基苯丙酸用熔融缩聚法、溶液缩聚法或微波缩聚法直接缩聚，即得到聚(α-羟基苯丙酸)；所述的α-羟基苯丙酸包括消旋α-羟基苯丙酸、左旋α-羟基苯丙酸或右旋α-羟基苯丙酸；所得的聚(α-羟基苯丙酸)包括消旋α-羟基苯丙酸的均聚物、左旋α-羟基苯丙酸的均聚物或右旋α-羟基苯丙酸的均聚物。
4．根据权利要求3的方法，其特征在于采用熔融缩聚时，在150-200℃、1.33-1333帕下直接缩聚成聚(α-羟基苯丙酸)。
5．根据权利要求3的方法，其特征在于采用溶液缩聚时，将α-羟基苯丙酸溶解在有机溶剂中，在脱水剂作用下直接缩聚成聚(α-羟基苯丙酸)；所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或二甲苯，所述的脱水剂为二环己基碳二亚胺。
6．根据权利要求3的方法，其特征在于采用微波缩聚时，以α-羟基苯丙酸为原料，使其在微波辐射作用下直接缩聚成聚(α-羟基苯丙酸)，微波辐射功率为100-850瓦。
7．根据权利要求6的方法，其特征在于微波缩聚反应在对甲苯磺酸催化下进行。
全文摘要
本发明公开了一种新型的聚(α－羟基酸)——聚(α－羟基苯丙酸)及其用途和制备方法,它是由α－羟基苯丙酸直接脱水缩聚而得。采用了三种缩聚方法,即熔融缩聚,溶液缩聚和微波缩聚,得到重均分子量为3600—8300的聚(α－羟基苯丙酸)。该聚合物可以用作药物控制释放载体材料。
文档编号C08G63/02GK1304947SQ01106439
公开日2001年7月25日 申请日期2001年1月19日 优先权日2001年1月19日
发明者刘立建, 廖立琼 申请人:武汉大学