专利名称：一种制备(s)－(－)－2－氯丙酸酯和(r)－(+)－2－氯丙酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法。
背景技术：
2-氯丙酸(酯)是合成农药、染料和医药的重要原料，它的应用涉及国民经济的许多部门和人们的日常生活，是一种重要的精细化工产品。特别是(S)-(-)2-氯丙酸(酯)是合成高效、低毒的芳氧基丙酸类除草剂的关键中间体，如它可用于合成(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸(酯)中间体、精禾草灵、精唑禾草灵、精吡氟禾草灵等。
目前，(S)-(-)-2-氯丙酸(酯)和(R)-(+)-2-氯丙酸(酯)的制备方法有(1)化学拆分法；(2)生物酶法拆分；(3)色谱拆分法；(4)不对称合成法等。例如JP 06013736提供了一种以光学活性的1-(1-萘基)乙胺为拆分试剂在异丙醇中拆分外消旋2-氯丙酸。JP 01168638提供了一种以光学活性的缬氨酸为拆分试剂化学拆分2-氯丙酸，得到(R)-2-氯丙酸(收率为11％和对映体过量为96.7％)。JP 061172846提供了一种以光学活性2-芳基-2-异丙基乙胺作为拆分试剂拆分了外消旋2-氯丙酸，得到(S)-(-)-2-氯丙酸(收率为24.2％和对映体过量为83.2％)。DE 4328231提供了一种水解酶(Pseudomonas Lipase)催化水解2-氯丙酸酯，使(S)-2-氯丙酸酯水解生成(S)-2-氯丙酸。JP 61111699提供了一种由微生物(如芽孢杆菌和葡萄球菌属)产生的水解酶不对称水解2-氯丙酸甲酯或乙酯来制备光学活性的2-氯丙酸。US 4601987提供了一种在有机溶剂中假丝酵母脂肪酶不对称酯化拆分外消旋2-卤代丙酸，如4.34g 2-氯丙酸、2g假丝酵母脂肪酶和11.0mL正丁醇加入到400mL正己烷溶液中，30℃下剧烈搅拌，反应14.5h，2-氯丙酸转化率达到68％，反应液经减压蒸馏分离，得到1.33g(S)-(-)-S-2-氯丙酸(对映体过量为95％)。EP 396447提供了一种以青霉菌和白地霉产生的脂肪酶为催化剂，2-氯丙酸乙酯与异丁醇进行不对称酯交换得(S)-2-氯丙酸异丁酯(对映体过量为68％)。US5049676提供了一种以D-乳酸甲酯为原料在二甘醇二甲醚中经SOCl2氯化得(R)-2-氯丙酸甲酯，其收率为62.3％(对映体过量为90％)。Ugo等人提供了一种先合成光学纯的2-甲磺酰丙酸酯，再与三氯化铝反应制备光学纯的2-氯丙酸酯(Tetrahedron Letters，1989，344555)。Koppenhoefer等人提供了一种以(S)-2-氯丙醇为原料制备(S)-2-氯丙酸(Org.Synth.，1988，66160)。
上述方法中，化学拆分法制备光学纯2-氯丙酸(酯)时，往往需要化学计量的光学纯拆分试剂，且光学纯拆分试剂较为昂贵，拆分收率相对较低，使生产成本较高；不对称合成光学纯2-氯丙酸(酯)时，均需使用手性原料；生物酶法拆分2-氯丙酸(酯)制备光学纯2-氯丙酸(酯)具有反应条件温和、后处理简单等优点，但生物酶催化剂的来源和种类的不同显著影响拆分效果，为获取高光学纯度的2-氯丙酸(酯)光学异构体，其拆分收率往往较低。色谱拆分法主要采用在环糊精或环糊精衍生物手性柱上分离2-氯丙酸(酯)光学异构体，这些方法主要用于分析检测。
发明内容为解决现有技术中2-氯丙酸(酯)制备的上述不足，本发明提供了一种工艺简单、转化率高、选择性高、三废量少、生产成本低的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是一种制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，所述的方法是以式(I)所示的外消旋2-氯丙酸酯在pH6.0～8.0的反应介质中、在质量为外消旋2-氯丙酸酯3.0～30％的猪胰脂肪酶存在下，于15～50℃下进行选择性水解反应2～24小时，反应液经分离得到式(II)所示的(S)-(-)-2-氯丙酸酯和式(III)所示的(R)-(+)-2-氯丙酸； 式(I)、(II)中，R为含1～4个碳原子的烷基。
所述反应介质为磷酸缓冲液。
所述R为下列之一①-CH3、②-CH2CH3、③-CH2CH2CH3、④-CH(CH3)2、⑤-CH2CH2CH2CH3、⑥-CH2CH2(CH3)2。
所述猪胰脂肪酶用量为外消旋2-氯丙酸酯质量的5.0～20％。
所述反应在pH6.8～7.6的磷酸盐缓冲液中进行。
所述反应在20～35℃下进行。
所述水解反应时间为4～14小时。
所述反应液分离方法如下将反应液离心分离后，溶液用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂得(S)-(-)-2-氯丙酸酯；水层酸化至pH小于等于1.0后用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂后得(R)-(+)-2-氯丙酸。
具体的，所述方法如下将外消旋2-氯丙酸酯溶于pH7.2的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液中，加入质量为2-氯丙酸酯10～20％的猪胰脂肪酶，于30℃搅拌反应6～8小时，反应液离心分离后，溶液用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂得到(S)-(-)-2-氯丙酸酯。水层酸化至pH小于等于1.0后用二氯甲烷萃取，，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂后得到(R)-(+)-2-氯丙酸，所述外消旋2-氯丙酸酯为2-氯丙酸甲酯、或2-氯丙酸乙酯、或2-氯丙酸丙酯、或2-氯丙酸正丁酯。
本发明所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸方法具有反应工艺简单，所用的猪胰脂肪酶催化剂易得、价廉，反应的选择性高、生产成本低等特点，是一种环境友好的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，具有广阔应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此实施例1～4在500mL烧瓶中加入一定量的外消旋2-氯丙酸酯，250mL 0.1mol/L磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝7.2)，猪胰脂肪酶1.0g，于30℃搅拌反应一定时间。反应结束后，离心分离除去猪胰脂肪酶，反应液用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂得(S)-(-)-2-氯丙酸酯；水层酸化至pH小于等于1.0后用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂后得(R)-(+)-2-氯丙酸。其产物得量和对映体过量值测定结果列于表1。
表1不同2-氯丙酸酯的拆分结果
实施例5在500mL烧瓶中加入8.23g外消旋2-氯丙酸丁酯，250mL 0.1mol/L磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝7.2)，猪胰脂肪酶1.0g，于25℃搅拌反应14小时。反应结束后，离心分离除去猪胰脂肪酶，反应液用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂得(S)-(-)-2-氯丙酸丁酯3.9g(收率为94.8％，对映体过量值为89％)。
实施例6在500mL烧瓶中加入4.12g的外消旋2-氯丙酸丁酯，250mL 0.1mol/L磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝7.2)，猪胰脂肪酶1.0g，于30℃搅拌反应10小时。反应结束后，离心分离除去猪胰脂肪酶，反应液用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂(S)-(-)-2-氯丙酸丁酯1.7g(收率为82.5％，对映体过量值为88.6％)。
实施例7在500mL烧瓶中加入16.5g的外消旋2-氯丙酸酯，250mL 0.1mol/L磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝7.2)，猪胰脂肪酶1.0g，于30℃搅拌反应6小时。反应结束后，离心分离除去猪胰脂肪酶，反应液用二氯甲烷萃取分离后，水层酸化至pH小于等于1.0后用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂后得到(R)-(+)-2-氯丙酸4.4g(收率为53.3％，对映体过量值为91％)。
实施例8在500mL烧瓶中加入8.23g的外消旋2-氯丙酸酯，250mL 0.1mol/L磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝7.2)，猪胰脂肪酶1.5g，于30℃搅拌反应4小时。反应结束后，离心分离除去猪胰脂肪酶，反应液用二氯甲烷萃取分离后，水层酸化至pH小于等于1.0后用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂后得到(R)-(+)-2-氯丙酸3.2g(收率为77.8％，对映体过量值为91％)。
权利要求
1.一种制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述的方法是以式(I)所示的外消旋2-氯丙酸酯在pH6.0～8.0的反应介质中、在质量为外消旋2-氯丙酸酯3.0～30％的猪胰脂肪酶存在下，于15～50℃下进行选择性水解反应2～24小时，反应液经分离得到式(II)所示的(S)-(-)-2-氯丙酸酯和式(III)所示的(R)-(+)-2-氯丙酸； 式(I)、(II)中，R为含1～4个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述反应介质为磷酸缓冲液。
3.如权利要求2所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述R为下列之一①-CH3、②-CH2CH3、③-CH2CH2CH3、④-CH(CH3)2、⑤-CH2CH2CH2CH3、⑥-CH2CH2(CH3)2。
4.如权利要求3所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述猪胰脂肪酶用量为外消旋2-氯丙酸酯质量的5.0～20％。
5.如权利要求2所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述反应在pH6.8～7.6的磷酸盐缓冲液中进行。
6.如权利要求2所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述反应在20～35℃下进行。
7.如权利要求2所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述水解反应时间为4～14小时。
8.如权利要求1所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述反应液分离方法如下将反应液离心后用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂得(S)-(-)-2-氯丙酸酯；水层酸化至pH小于等于1.0后用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂后得(R)-(+)-2-氯丙酸。
9.如权利要求1所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述方法如下将外消旋2-氯丙酸酯溶于pH7.2的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液中，加入质量为2-氯丙酸酯10～20％的猪胰脂肪酶，于30℃搅拌反应6～8小时，反应液离心后用乙酸乙酯萃取，有机层经分离得到(S)-(-)-2-氯丙酸酯，水层酸化后用乙酸乙酯萃取，水层经分离得到(R)-(+)-2-氯丙酸，所述外消旋2-氯丙酸酯为2-氯丙酸甲酯、或2-氯丙酸乙酯、或2-氯丙酸丙酯、或2-氯丙酸正丁酯。
全文摘要
本发明提供了一种制备(S)－(－)－2－氯丙酸酯和(R)－(+)－2－氯丙酸的方法，所述的方法是以式(I)所示的外消旋2－氯丙酸酯在pH6.0～8.0的反应介质中、在质量为外消旋2－氯丙酸酯3.0～30％的猪胰脂肪酶存在下，于15～50℃下进行选择性水解反应2～24小时，反应液经分离得到式(II)所示的(S)－(－)－2－氯丙酸酯和式(III)所示的(R)－(+)－2－氯丙酸；本发明所述的制备(S)－(－)－2－氯丙酸酯和(R)－(+)－2－氯丙酸方法具有反应工艺简单，所用的猪胰脂肪酶催化剂易得、价廉，反应的选择性高、生产成本低等特点，是一种环境友好的制备(S)－(－)－2－氯丙酸酯和(R)－(+)－2－氯丙酸的方法，具有广阔应用前景。
文档编号C07C67/00GK1868997SQ20061005215
公开日2006年11月29日 申请日期2006年6月27日 优先权日2006年6月27日
发明者施介华, 金迪 申请人:浙江工业大学