用于口服剂型的低熔点丙酸衍生物粒子的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及自由流动的并在口和喉咙中具有明显降低或消除的喉咙烧灼或灼热 感的低熔点丙酸衍生物粒子。本发明还涉及制造掩味低熔点丙酸衍生物粒子的方法；制造 控释低熔点丙酸衍生物粒子的方法；包含这些低熔点丙酸衍生物粒子的剂型；制造这些剂 型的方法；以及使用这些剂型的治疗方法。
【背景技术】
[0002] 本发明涉及低熔点丙酸衍生物粒子，并且更具体地涉及包含具有降低的或不具有 喉咙烧灼特性的低熔点丙酸衍生物粒子的低熔点丙酸衍生物组合物。本发明尤其可用于制 造包含诸如布洛芬、酮洛芬、右旋布洛芬等低熔点丙酸衍生物化合物的剂型。
[0003] 儿童用药对于看护人而言通常是ー项充满挑战的任务，这主要是因为与许多药物 相关的苦味。咀嚼片或粉末是可应对这些挑战的许多制剂中的ー种。已向药物中加入了多 种矫味剂和甜味剂，以便使其更适ロ并掩蔽许多药物中常有的令人不悦的味道和余味。某 些药物成分在以咀嚼片、可吞咽粉末/颗粒、混悬剂和未包衣片形式施用时除了具有令人 不悦的味道外还在口和/或喉咙中产生烧灼或擦痛感。矫味剂和甜味剂对克服这种喉咙烧 灼感的作用不大。尽管为找到消除这种烧灼的有效方式付出了大量的努力，但是仍然需要 有效消除药物的灼热感的方法，优选地使得可将烧灼降低到使得可以提供可咀嚼组合物的 水平。
[0004] 丙酸衍生物用于缓解因骨关节炎（因关节内衬破坏所导致的关节炎）和风湿性关 节炎（因关节内衬肿胀所导致的关节炎）所导致的疼痛、触痛、肿胀和僵硬。它们还用于缓 解轻度至中度疼痛，包括月经痛（在月经期前或期间发生的疼痛）。丙酸衍生物还用于退 烧并缓解头痛、肌肉痛、关节炎、月经期、感冒、牙痛和背痛中的轻度疼痛。例如，布洛芬（称 为NSAID的药物分类中的ー种丙酸衍生物）通过阻止身体产生导致疼痛、发烧和发炎的物 质而发挥作用。
[0005] 丙酸衍生物在摄入后在口和喉咙中具有不适ロ的烧灼感。本领域中已提出了克服 这种烧灼感的若干方法。
[0006] 授予AmericanHomeProducts的日本专利申请91997-2949通过提供仅一种布洛 芬对映体而试图消除令人不悦的余味。该专利申请公开了从其外消旋混合物中分离布洛 芬，以形成仅含有S(+)_布洛芬而基本上不含有R(-)_布洛芬的ロ服药物组合物。尽管该 方法可以提供更适ロ形式的布洛芬，但是对映体的分离和分开是困难的。
[0007] 授予McNeil-PPC，Inc.的美国专利5, 320, 855公开了通过以下方式掩蔽布洛芬味 道的方法：通过聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉纳和月桂基硫酸钠制粒，然后将所得的颗粒用 羟乙基纤维素或羟乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物包衣。虽然导致了味道的改 善，但是该方法并未完全消除可咀嚼剂型中与布洛芬相关的"喉咙烧灼"。
[0008] 授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利6, 627,214和7,078,053公开了通过以下方式 抑制丙酸衍生物的外消旋混合物的烧灼感的方法：一般相对于丙酸衍生物剂量以约50重 量％至约150重量％的量提供富马酸。虽然富马酸可有效减轻烧灼感，但是比例较高的富 马酸水平可引起一定程度的酸味，这会使诸如速溶片和咀嚼片的便利剂型不太适ロ。另ー 种途径是用水胶体和富马酸对布洛芬粒子包衣，以便最大程度降低对喉咙黏膜的刺激，如 授予Gergely等人的美国专利4, 762, 702中所公开。由于水胶体具有亲水性，在摄入之后， 水胶体允许水快速吸收进药物粒子，从而不利地降低了包衣对烧灼的掩蔽效果。还有ー种 方法是将酸化合物（诸如富马酸）与用掩味膜包衣的活性成分混合，所述掩味膜包含在酸 性环境中不溶而在pH5或更高PH下可溶的聚合物，如授予EurandInternational,SpA的 美国专利5, 409, 711中所公开。
[0009] 授予Shen的美国专利申请20080113021公开了能够在吞咽之前在口腔中咀嚼或 崩解的剂型，该剂型包含：多个粒子，该粒子含有丙酸衍生物（诸如布洛芬）和掩味有效量 的在20°C下的溶解性大于约10g/100mL水的水溶性酸；以及基质，该基质含有在20°C下的 溶解性低于约5g/100mL水的酸。
[0010] 授予FuiszTechnologiesLtd.的美国专利6, 117, 452公开了含有单硬脂酸甘油 酯和聚乙二醇甘油基棕榈酰硬脂酸酯的组合的微球。该參考文献公开了可将微球容易地例 如用掩味和/或控释包衣进行处理。
[0011] 授予McNeil-PPC，Inc.的美国专利5,405,617公开了在不使用有机和/或挥发性 溶剂的情况下制备药物基质的方法，该方法包括将掩味量的脂族酯或脂肪酸酯熔化；将至 少ー种药物活性物质与熔化的脂族酯或脂肪酸酯掺和；以及使该掺和物固化。
[0012] 授予EurandAmerica,Inc.的欧洲专利EP818992Bl公开了掩味的、水不溶性 NSAID，其包含用明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素同时微胶囊化的単独的微胶囊。
[0013] 授予GattefosseHolding的欧洲专利EPl301176Bl公开了用热烙剂对固体粒子 包衣的方法。
[0014]授予ReckittBenckiserHealthcare的欧洲专利申请EP2198856Al公开了用于 制备包含NSAID药物作为连续相的固化熔体颗粒的颗粒组合物的方法。
[0015] 授予AffinityBiotech,Inc?的国际专利申请WO1994005260公开了药物掩味方 法，其包括将颗粒形式的药物在低于发生明显药物降解的温度下混合进脂质，并添加乳化 齐U、聚合物和水性稀释溶液。
[0016] 尽管存在上述专利和专利申请的公开内容，但是仍需要提供具有减轻的喉咙烧灼 的掩味丙酸衍生物组合物的方法。
[0017] 根据本发明的实施例，如下制备丙酸衍生物粒子：
[0018] 1.在混合的同时熔化丙酸衍生物和蜡；
[0019] 2.将熔化的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水中；
[0020] 3.将热分散体转移到容纳有环境水/冷水的另ー个容器中；
[0021] 4.丙酸衍生物/蜡的分散小滴因温度快速降低而凝结并形成细小/球形粒子；
[0022] 5?将细小/球形粒子过滤并干燥。
[0023] 本发明的方法可用于制造丙酸衍生物粒子以用于儿科和成人ロ服剂型。例如，本 发明的方法可用于制造掩味粒子以用于可咀嚼剂、粉剂、混悬剂、糖果和/或ロ服崩解剂 型。
[0024] 在一个实施例中，本发明的粒子可用于液体剂型，诸如混悬剂。在其中利用本发明 的方法形成混悬剂型的实施例中，粒子在掺入混悬载体之前可进行或可不进行干燥。在混 悬剂的一个实施例中，利用如下方法形成混悬剂：
[0025] 1.在混合的同时熔化丙酸衍生物和蜡；
[0026] 2.将熔化的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水中或含有药学上优选的混悬剂（例 如黄原胶）的热水中；
[0027] 3.将热分散体转移到容纳有环境混悬载体/冷混悬载体的另ー个容器中；
[0028] 4.丙酸衍生物/蜡的分散小滴因温度快速降低而凝结并形成细小/球形粒子；
[0029] 5.通过添加赋形剂、甜味剂、防腐剂和/或矫味剂而完成混悬剂；根据另ー个实施 例，通过以下方式制备混悬剂：分离凝结的丙酸/蜡粒子，干燥并通过与赋形剂和水结合而 掺入混悬剂。
[0030] 对于速释剂型而言丙酸衍生物/蜡的优选比率为约80:20至约95:5。对于速释剂 型而言丙酸衍生物/蜡的更优选比率为85:15。
[0031] 本发明的方法还可用于制造丙酸衍生物粒子以用于缓释剂型。合适的缓释剂型包 括压缩片、胶囊、液体灌装胶囊、双层片。在一个实施例中，本发明方法的缓释包衣粒子可与 丙酸衍生物的速释粒子掺混以形成具有速释和缓释特性的剂型。在另ー个实施例中，可将 本发明的粒子与另外的活性成分結合。
[0032] 对于缓释剂型而言丙酸衍生物/蜡的优选比率为低于约80:高于约20至约 40:60。对于缓释剂型而言丙酸衍生物/蜡的更优选比率为约50:50至约70:30。对于缓释 剂型而言丙酸衍生物/蜡的优选比率为70:30。对于缓释剂型而言丙酸衍生物/蜡的优选 比率为50:50。
[0033] 本发明的方法可用于制造大小在约50微米至约300微米范围内的丙酸衍生物粒 子。
[0034] 本发明的方法可用于制造具有窄粒度范围的丙酸衍生物粒子。
[0035] 根据本发明，优选的丙酸衍生物为布洛芬。用于本发明方法的其他丙酸衍生物包 括但不限于酮洛芬和右旋布洛芬。
[0036] 通过本发明的【具体实施方式】和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易 见。