专利名称：一种氟替卡松衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种氟替卡松衍生物的合成方法。
背景技术：
丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)为德国葛兰素威康公司开发的一种新型糖皮质激素药物，该药物与其他糖皮质激素相比具有很强的疗效和较弱的不良反应，糠酸氟替卡松(fluticasone furoate),是由葛兰素史克公司研发,2007年4月在美国上市的新药鼻喷雾剂，商品名为Veramyst。与丙酸氟替卡松相比,糠酸氟替卡松的受体亲和力更高，药效时间延长。传统制备丙酸(糠酸)氟替卡松(I)方法一般由式(III)经氟溴甲烷缩合得到，该方法收率比较理想，但是氟溴甲烷价格昂贵，毒性较大，对臭氧破坏严重受到国际公约限制，另一条路线是使用价廉且对臭氧影响相对较小的BrCHCl与(III)缩合，然后再采用AgF、KI/KF进行卤素交换,但是收率较低。目前对于如何从(III)合成丙酸(糠酸)氟替卡松(I)的研究报道也比较多:世界专利(W0 2004/052912 )利用新型氟化剂来制备氟替卡松丙酸酯，此方法中采用了新的方法上氟，先将(III)与甲醛缩合，然后再进行羟基氟代，较氟卤甲烷来说便于加料，但是温度要求非常低，且价格昂贵、收率较低；中国专利(CN 100549022C)报道了采用离子液体进行氟原子的交换，收率比较理想；世界专利(W0 2011/151625 Al)报道了采用XeF2或者BrF3进行脱羧氟代制备丙酸(糠酸)氟替卡松，但是XeF2极为昂贵，基本无生产价值，BrF3活性很强，毒性较大，操作危险；世界专利(W0 2011/151624 Al )，采用含S，N，P的有机盐载体直接上CH2F基团，收率未见报道，但是合成该有机载体比较复杂。
发明内容
本发明目的在于提供一种反应条件温和，环境友好，极易操作，且具有良好化学选择性合成丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松的方法，由(III)所示的原料经溴乙酸缩合制备得到(II),(II)在一价金属银盐催化剂和选择性氟化试剂作用下，经脱羧氟取代合成丙酸(糠酸)氟替卡松(I)。本发明采用的技术方案是: 一种如式(I)所示的氟替卡松衍生物的合成方法，所述方法为:式(II)所示的化合物在一价金属银盐催化剂和选择性氟化试剂的作用下，经脱羧氟取代合成制得如式(I)所示的氟替卡松衍生物；
权利要求
1.一种如式(I)所示的氟替卡松衍生物的合成方法，其特征在于所述方法为:式(II)所示的化合物在一价金属银盐催化剂和选择性氟化试剂的作用下，经脱羧氟取代反应制得如式(I)所示的氟替卡松衍生物；.0
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法为:式(II)所示的化合物、一价金属银盐催化剂和选择性氟化试剂在反应溶剂中，在(T80°C温度下反应，TCL跟踪检测至反应结束，反应液后处理制得所述如式(I)所示的氟替卡松衍生物； 所述一价金属银盐催化剂为AgBF4、AgNO3、醋酸银或三氟甲磺酸银； 所述式(II)所示的化合物、一价金属银盐催化剂、选择性氟化试剂的物质的量之比为1:0.Γ1.5:1 5 ； 所述反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例混合:甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4- 二氧六环、二氯甲烷、丙酮、乙腈、DMF、水。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述选择性氟化试剂为如式(IV)所示的化合物，式(IV)中，X为BF4。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应溶剂为水和丙酮的混合溶剂或水和乙腈的混合溶剂。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应液后处理方法为下列之一:(I)反应结束后，反应液中加入萃取溶剂萃取，取有机层水洗、干燥后过滤，滤液蒸除溶剂制得所述如式(I)所示的氟替卡松衍生物；所述萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯苯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚或苯甲醚； (2)反应结束后，反应液中加水，析出沉淀，过滤取滤饼、干燥制得所述如式(I)所示的氟替卡松衍生物。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应的温度为25 55°C。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法按以下步骤操作:式(II)所示的化合物、AgNO3和选择性氟化试剂Selectfluor在反应溶剂中，在25飞5°C温度下反应，TCL跟踪检测至反应结束，反应液后处理制得所述如式(I)所示的氟替卡松衍生物； 所述式(II)所示的化合物、AgNO3、选择性氟化试剂Selectfluor的物质的量之比为1:0.3^1:2.2^4.4 ;所述反应溶剂为水和`丙酮的混合溶剂或水和乙腈的混合溶剂。
全文摘要
本发明公开了一种如式(I)所示的氟替卡松衍生物的合成方法，将式(Ⅱ)所示的化合物在一价金属银盐催化剂和选择性氟化试剂的作用下，经脱羧氟取代反应制得如式(I)所示的氟替卡松衍生物。传统制备丙酸(糠酸)氟替卡松(Ⅰ)一般是从(Ⅲ)经氟溴甲烷缩合得到，但是氟溴甲烷成本高，毒性大，环境危害严重。本发明所用的试剂相对便宜易得，环境污染小，并且反应条件温和，选择性好，反应收率较高。
文档编号C07J31/00GK103073613SQ20121059441
公开日2013年5月1日 申请日期2012年12月31日 优先权日2012年12月31日
发明者苏为科, 周嘉第, 施湘君, 张汝金, 张峥斌 申请人:浙江工业大学, 浙江仙居君业药业有限公司