一种爱维莫潘的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种爱维莫潘的合成方法。
【背景技术】
[0002] 爱维莫潘（Alvimopan)为一种高选择性的外周y型阿片受体拮抗剂，由葛兰素史 克公司（GSK)与阿道罗（Adolor)公司联合开发。阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有着 重要的作用，在手术中，特别是腹部手术，由于使用阿片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常， 表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等。使用选择性的阿片受体拮抗药可以 有效的缓解上述症状。药理研究显示，爱维莫潘对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对y 型受体具有高度的选择性。爱维莫潘于2008年5月20日由美国食品药品管理局（FDA)批 准上市，用于肠道切除术后患者的胃肠道功能早期恢复，商品名为Entereg。爱维莫潘的化 学名称是：[[(2S) -2- [ [ (3R，4R) -4- (3-羟苯基）-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯丙 酰]氨基]乙酸二水合物，分子式为C25H32N204 ? 2H20,分子量442. 53,其结构式为：
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[0004] 从爱维莫潘的结构看。其是由如下2个模块拼接而成：
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[0006] 模块1由于手性的原因，通常要先制备好；模块2可以先制备好，然后再与模块1 拼接；这样主要涉及的制备就包含模块1和模块2的制备，模块1与模块2的连接，模块1 为基础，然后串联反应制备爱维莫潘。也可以模块1制备好了后，然后在模块1的基础上， 砌砖头般一步一步把模块2在模块1的基础上"搭"出来。
[0007] 路线一：在t旲块1的基础上，逐步搭建t旲块2制备愛维旲潘；
[0008] 如中国专利ZL92102213. 1公开了以3R，4R- (3-羟基苯基）-3,4二甲基哌啶、2-苄 基丙烯酸乙酯为起始物料，依次经迈克尔加成、水解、缩合、手性柱层析、水解共五步反应制 备目标化合物。
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[0010] JAVemer等于1996年公开了一种爱维莫潘的制备方法（J0C，61 (2)，587-97， 1996)，该方法以3R，4R- (3-羟基苯基）-3,4二甲基哌啶、丙烯酸甲酯为起始物料，依次加 成、水解、缩合、水解共六步反应制备目标化合物。
[0011] 上述这类方法最大的缺点是搭建好分子主体结构后再进行拆分，物料损失大，不 符合原子经济学，导致高成本和环境污染。
[0012] 路线二：在模块1和模块2都事先单独完成制备，然后对接为愛维莫潘；
[0013] 中国专利ZL200610013255. 7公开了一种爱维莫潘的制备方法，该工艺以3R， 4R- (3-羟基苯基）-3,4二甲基哌啶为起始原料，然后与（S)-溴代甲基苯丙酰甘氨酸取代 苄基或（S)-磺酰基甲基苯丙酰甘氨酸取代苄基进行N-烷基化，将两个手性的光学异构体 经烷基反应合成制得（+) - (3R，4R) -[ [2S-[4- (3-羟基苯基-3,4二甲基-1-哌啶基）-甲 基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代苄基，再经氢解或水解的方法获得目标化合物。
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[0015]CN101985433公开的一种爱维莫潘的制备方法，
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[0017] 该方法以⑶-2-(((3R，4R)-4-(3-异丙基苯基）-3,4二甲基哌啶-1-基）甲 基）-3_苯基丙酸乙酯为起始原料，经过水解、缩合、再水解的方法制备得到目标化合物。
[0018]CN102127005使用了两个片段定好手性对接得终产品，反应过程如下所示：
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[0020] 但反应中由于哌啶片段在乙腈中溶解度低，需经长时间回流反应才能与磺酸酯片 段反应完全，但是长时间得回流，磺酸酯片段会发生消去反应生成烯烃，然后再与哌啶片段 胺发生加成反应，成了产物和产物的一个非对映体，造成手性纯度降低，而且过量的磺酸酯 片段很难消除干净，导致副产物增加，产率、纯度下降。
[0021] 专利201210081078. 1报道了用TMS保护哌啶片段（I)为原料和（S)-乙 基-2-(2-苯甲基-3-甲基磺氧基丙氨）-乙酸反应，再进行酸水解去除TMS保护基和碱水 解脱除酯基两步水解得到爱维莫潘。
[0022]
[0023] 该方法工艺简单，收率高，但采用了毒性有机溶剂乙腈和两步水解工艺，不符合环 保的要求。
【发明内容】
[0024] 本发明的目的之一是提供一种生产条件温和、生产工艺简单、副反应少、产品收率 和纯度高的爱维莫潘的合成方法。
[0025] 本发明是采用以下技术方案来实现的：
[0026] -种爱维莫潘的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
[0027] 1)在催化剂和三乙胺作用下，将化合物A与化合物B在溶剂丙酮中反应形成化合 物C;
[0028] 2)将步骤1)制备得到的化合物C溶于醇类含水溶剂中进行碱水解，中和，结晶，洗 涤，干燥制得爱维莫潘；其合成路线如下所示：
[0029]
[0030] 优选的，步骤1)中，所述催化剂为碘化钠；化合物A、化合物B、三乙胺和催化剂的 摩尔比为 1. 0-1. 2 :1 :1. 0-1. 4 :0? 01-0. 03。
[0031] 优选的，步骤1)中，在20-25°C搅拌反应1-3小时。
[0032] 优选的，步骤2)中，所述醇类含水溶剂中醇和水的体积比为4-6 :1 ;所述醇优选乙 醇。
[0033] 相对于现有技术，本发明具有如下优点：
[0034] 1)本发明以乙酰基保护哌啶片段的化合物A为原料，化合物A在反应溶剂丙酮中 溶解性非常好，能够与化合物B的磺酸酯片段快速反应，避免了因回流时间过长，化合物B 发生消去生成烯烃，从而影响终产品的手性纯度的问题。同时相比较专利201210081078. 1 而言，本发明在步骤1中通过加入催化量的碘化钠能够使反应在室温下快速进行，而不再 需要加热回流，进一步降低了化合物B的磺酸酯片段发生消去反应的几率，提高了终产品 的手性纯度，节能降耗，适合工业化生产。同时，由于化合物A在丙酮中的溶解性好，反应中 化合物A适量过量，使得化合物B反应完全，避免过量的化合物B残留难以除去的难题。
[0035] 2)本发明选用乙酰基作为化合物A片段上酚羟基的保护基团，能够在步骤2中只 通过碱性水解，就可一步将两个酯基水解，避免了专利201210081078. 1中先酸性水解脱除 TMS保护基，再碱性水解脱除酯基的相对繁琐的操作，简化了操作步骤。
【具体实施方式】
[0036] 以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方 案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由 权利要求来决定。
[0037] 实施例1:
[0038] (1)化合物C的制备：
[0039] 将化合物A24. 73g和化合物B34. 34g加入250ml丙酮中，再加入12. 12g三乙 胺和0. 30g碘化钠，在20 - 25°C下搅拌反应2小时。减压浓缩除去丙酮，加入250ml乙酸 乙酯，150ml水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物C47. 28g，收率 95. 6%〇
[0040] ⑵爱维莫潘的制备：
[0041] 将化合物C45. 00g加入600ml乙醇和水（5:1)的混合溶液中，加入6mol/L氢氧 化钠溶液120ml，在20 -25°C下搅拌反应3小时。用浓盐酸调pH值至6,室温搅拌析晶2小 时，过滤，水洗，干燥得爱维莫潘36. 63g，HPLC纯度99. 8%，手性纯度大于99. 7%。
[0042] 实施例2:
[0043] (1)化合物C的制备：
[0044] 将化合物A29. 68g和化合物B34. 34g加入250ml丙酮中，再加入14. 17g三乙 胺和0. 45g碘化钠，在20 - 25°C下搅拌反应1小时。减压浓缩除去丙酮，加入250ml乙酸 乙酯，150ml水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物C47. 53g，收率 96. 1%〇
[0045] (2)爱维莫潘的制备：
[0046] 将化合物C46. 00g加入600ml乙醇和水（4:1)的混合溶液中，加入6mol/L氢氧 化钠溶液120ml，在20 -25°C下搅拌反应3小时。用浓盐酸调pH值至6,室温搅拌析晶2小 时，过滤，水洗，干燥得爱维莫潘37. 86g，HPLC纯度99. 6%，手性纯度大于99. 7%。
[0047] 实施例3 :
[0048] (1)化合物C的制备：
[0049] 将化合物A27. 20g和化合物B34. 34g加入250ml丙酮中，再加入10. 15g三乙 胺和0. 15g碘化钠，在20 - 25°C下搅拌反应2小时。减压浓缩除去丙酮，加入250ml乙酸 乙酯，150ml水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物C47. 38g，收率 95. 8%〇
[0050] (2)爱维莫潘的制备：
[0051] 将化合物C47. 00g加入600ml乙醇和水（6:1)的混合溶液中，加入6mol/L氢氧 化钠溶液120ml，在20 -25°C下搅拌反应3小时。用浓盐酸调pH值至6,室温搅拌析晶2小 时，过滤，水洗，干燥得爱维莫潘39. 15g，HPLC纯度99. 5 %，手性纯度大于99. 8 %。
【主权项】
1. 一种爱维莫潘的合成方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 在催化剂和三乙胺作用下，将化合物A与化合物B在溶剂丙酮中反应形成化合物C; 2) 将步骤1)制备得到的化合物C溶于醇类含水溶剂中进行碱水解，中和，结晶，洗涤， 干燥制得爱维莫潘；其合成路线如下所示：2. 根据权利要求1所述的爱维莫潘的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述催化剂 为碘化钠。3. 根据权利要求1所述的爱维莫潘的合成方法，其特征在于：步骤1)中，化合物A、化 合物B、三乙胺和催化剂的摩尔比为1. 0-1. 2 :1 :1. 0-1. 4 :0. 01-0. 03。4. 根据权利要求1所述的爱维莫潘的合成方法，其特征在于：步骤1)中，在20-25°C搅 拌反应1-3小时。5. 根据权利要求1所述的爱维莫潘的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述醇类含 水溶剂中醇和水的体积比为4-6 :1。6. 根据权利要求5所述的爱维莫潘的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述醇为乙 醇。
【专利摘要】本发明涉及一种爱维莫潘的合成方法，是用乙酰基保护哌啶片段的化合物A为原料和(S)-乙基-2-(2-苯甲基-3-甲基磺氧基丙氨)-乙酸反应，然后进行一步碱水解制备得到爱维莫潘。本发明的技术方案具有生产条件温和、生产工艺简单、副反应少、产品收率和纯度高等优点，适合工业化大生产。
【IPC分类】C07D211/22
【公开号】CN105037248
【申请号】CN201510486944
【发明人】牛洪芬, 封春香, 王兴丽
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年8月10日