成为一个新的心肌显像剂。
[0074] 表1. [1SF]_FTPMP和[nC]_TPMP在昆明小鼠体内的生物分布实验结果
[0075]
[0076](四）MicroPET/CT显像：
[0077]SD大鼠经尾静脉注射[1SF]-FTPM后在lOmin到120min，分别进行小动物PET显像 研究表明在每个时段大鼠心脏都有较高的放射性摄取（图3)。心/肝和心/肺标准摄取比 率在尾静脉注射[ 1SF]-FTPM后30min后分别为3. 42和15. 04,60min后达到最大值分别为 4. 63和23. 12,因此在尾静脉注射[1SF]-FTPM后30 - 60min是PET扫描获得高质量影像的 最佳时间段。以上显像结果表明[1SF]-FTPM优异的心脏显像质量和高的心/背景比，以及 在血、肝、肺等脏器中快速清除的性质，这与Kinming鼠生物分布实验结果是基本一致。
[0078] 综上所述，本发明提供的[1SF]_氟甲基三苯基膦盐的放化纯度高（>99% )，有适宜 的亲脂性和较好的体外稳定性，在注射后各时间点表现出较高的心脏摄取（注射lOmin到 60min后达到7%ID/g以上）、在主器官中清除速率较快和有较高的心血比、心肺比和心肝t匕。本发明获得了清晰的心脏Micro-PET图像，表明灌注缺损区的摄取远低于心肌梗死模 型中正常组织的摄取量。本发明所述的[1SF]-FTPMP有望成为一种PET心肌灌注显像剂。
[0079] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对 于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或 变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或 变动仍处于本发明创造的保护范围之中。.
[0080] 本发明心脏、心肌摄取较高，在主器官中清除速率较快，心血比、心肺比和心肝比 都较高，能够获得清晰的心脏Micro-PET图像，成本低，经济和社会价值显著，是心肌灌注 显像剂上的创新。
【主权项】
1. 一种[18F]-氟甲基三苯基膦盐，其特征在于，由18F对膦盐阳离子进行标记，其结构 式为：2. 权利要求1所述的[18F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，其特征在于，包括以下步 骤： 第一步：将对甲苯磺酸银0. 8-1. 2g，溶解在乙腈8-12mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷 0. 1-0. 2mL，将上述混合物加热回流10-14h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留 物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二_(对-甲苯磺酰）_甲烷； 所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1 : 2-10混合制的混合剂； 第二步：在氮气流保护下，〇. 5mL 5毫居[18F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L 的K2. 2. 2(氨基聚醚）溶液0. 2-0. 5mL和浓度为33mmol/L的1(20)3溶液0. 2-0. 5mL，在 100-120°C下干燥4-6min，加入乙腈0. 4-0. 6mL，再在100-120°C下干燥4-6min，重复2-4次 得干燥物，干燥物中依次加入二_(对-甲苯磺酰）甲烷〇. 5-lmg、无水乙腈溶液0. 8-1. 2mL， 然后在110-13(TC密封反应8-12min，冷却至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化 的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯； 第三步：在上述初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0. 4-0. 6mL含有l-3mg三 苯基磷的乙腈溶液，在130-140°C下反应8-12min，冷却至室温，过滤，用HPLC半制备柱纯 化，除去溶剂，用4-6mL无菌生理盐水溶解，过滤，即得[18F]-氟甲基三苯基膦盐。3. 根据权利要求2所述的[18F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，其特征在于，包括以 下步骤： 第一步：将对甲苯磺酸银lg，溶解在乙腈IOmL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0. HmLdf 上述混合物加热回流12h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进 行洗脱纯化，得到白色晶体，即二_(对-甲苯磺酰）_甲烷； 所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1 : 3混合制的混合剂； 第二步：在氮气流保护下，〇. 5mL 5毫居[18F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的 K2. 2. 2 (氨基聚醚）溶液0. 3mL和浓度为33mmol/L的K2CO3溶液0. 3mL，在IKTC下干 燥5min，加入乙腈0. 5mL，再在IKTC下干燥5min，重复3次得干燥物，干燥物中依次加入 二对-甲苯磺酰）甲烧〇. 7mg、无水乙腈溶液ImL,然后在120°C密封反应10min,冷却至 室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯； 第三步：在上述初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0. 5mL含有2mg三苯基磷 的乙腈溶液，在135°C下反应lOmin，冷却至室温，0. 22 μ m的过滤器过滤，用HPLC半制备柱 纯化，除去溶剂，用5mL无菌生理盐水溶解，0. 22 μ m的过滤器过滤，即得[18F]-氟甲基三苯 基勝盐。4. 根据权利要求2所述的[18F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，其特征在于，包括以 下步骤： 第一步：将对甲苯磺酸银0.8g，溶解在乙腈8mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.1 mLdf 上述混合物加热回流l〇h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进 行洗脱纯化，得到白色晶体，即二_(对-甲苯磺酰）_甲烷； 所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1 : 2混合制的混合剂； 第二步：在氮气流保护下，〇. 5mL 5毫居[18F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的 K2. 2. 2 (氨基聚醚）溶液0. 2mL和浓度为33mmol/L的K2CO3溶液0. 2mL，在100°C下干 燥6min，加入乙腈0. 4mL，再在KKTC下干燥6min，重复4次得干燥物，干燥物中依次加入 二-(对-甲苯磺酰）甲烧〇. 5mg、无水乙腈溶液0. 8mL，然后在110°C密封反应12min，冷却 至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯； 第三步：在上述初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0. 4mL含有Img三苯基磷 的乙腈溶液，在130°C下反应12min，冷却至室温，0. 22 μ m的过滤器过滤，用HPLC半制备柱 纯化，除去溶剂，用4mL无菌生理盐水溶解，0. 22 μ m的过滤器过滤，即得[18F]-氟甲基三苯 基勝盐。5. 根据权利要求2所述的[18F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，其特征在于，包括以 下步骤： 第一步：将对甲苯磺酸银I. 2g，溶解在乙腈12mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0. 2mL， 将上述混合物加热回流14h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析 进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二_(对-甲苯磺酰）_甲烷； 所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1 : 5混合制的混合剂； 第二步：在氮气流保护下，〇. 5mL 5毫居[18F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的 K2. 2. 2 (氨基聚醚）溶液0. 5mL和浓度为33mmol/L的K2CO3溶液0. 5mL，在120°C下干 燥4min，加入乙腈0. 6mL，再在120°C下干燥4min，重复2次得干燥物，干燥物中依次加入 二对-甲苯磺酰）甲烧lmg、无水乙腈溶液I. 2mL，然后在130°C密封反应8min，冷却至 室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯； 第三步：在上述初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0. 6mL含有3mg三苯基磷 的乙腈溶液，在140°C下反应8min，冷却至室温，0. 22 μ m的过滤器过滤，用HPLC半制备柱纯 化，除去溶剂，用6mL无菌生理盐水溶解，0. 22 μ m的过滤器过滤，即得[18F]-氟甲基三苯基 膦盐。6. 权利要求2或3-5任一项所述方法制备的[18F]-氟甲基三苯基膦盐在制备心肌灌 注显像剂中的应用。
【专利摘要】本发明涉及[18F]-氟甲基三苯基膦盐及其制备方法与应用，有效解决现有心肌灌注显像剂心肌摄取与非靶器官的比率低的问题，方法是，将对甲苯磺酸银溶解在乙腈中，搅拌下加入二碘甲烷，加热回流，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物洗脱纯化，得二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；氮气保护下，[18F]氟化物溶液中加入K2.2.2溶液和K2CO3溶液，干燥，加入乙腈，再干燥，干燥物中加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷、无水乙腈，反应，冷却至室温，柱层析，加入含有三苯基磷的乙腈溶液反应，冷却，过滤，柱纯化，除去溶剂，生理盐水溶解，过滤，即得，本发明心脏、心肌摄取高，在主器官中清除速率快，心血比、心肺比和心肝比高，能够获得清晰的心脏Micro-PET图像，成本低。
【IPC分类】A61K101/02, A61K51/04, C07F9/54, C07B59/00
【公开号】CN105153227
【申请号】CN201510386889
【发明人】曾华辉, 武香香, 侯益民, 褚意新, 朱鑫
【申请人】河南中医学院
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年7月4日