专利名称：3－甲基－2－戊烯－4－炔－1－三苯基膦卤化物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于合成类胡萝卜素产品的中间体及其制备方法。
背景技术：
类胡萝卜素有很强的抗氧化功能，可以保护人体免受因年龄、吸烟、污染和其他压力引起的辐射，包括β-胡萝卜素、角黄质、玉米黄、虾青素等。现有合成类胡萝卜素的方法如下1)Michael Rosenberger等介绍了角黄质的合成方法[Pure&Appl.chem.，Vol.51，pp.871-886]，其路线如下 用羟基保护的C6炔基化合物与C9环己烯酮加成反应，再水解脱保护形成含有炔基和醇羟基的C15化合物，部分还原炔键成双键，得到的C15烯丙基醇化合物与三苯基膦卤化氢反应形成C15三苯基膦化合物，与2，7-二甲基-2，4，6-庚三烯二醛反应得到角黄质。
2)Erich Widmer等用下述路线合成虾青素[Helv.Chim.Acta.Vol64，Fasc.7(1981)PP.2436-2441]
3)H.Ernst等发明了如下路线合成虾青素[EP 633258(1994)] 以上两条合成虾青素的路线中均用到羟基保护的含有六个碳的醇，第二条路线中用到的醇经酸催化重排即可得到第一条路线所使用到的醇。以上两条合成虾青素路线的反应类型和条件与合成角黄质相似，也是将得到的C15烯丙基醇化合物与三苯基膦卤化氢反应形成C15三苯基膦化合物，最后与2，7-二甲基-2，4，6-庚三烯二醛反应得到虾青素。
总之，无论是角黄质还是虾青素的合成均用到羟基保护的含有六个碳的醇，第一步反应条件苛刻，需要无水无酸的条件下保存和反应。在C15烯丙基醇化合物与三苯基膦卤化氢反应形成C15三苯基膦化合物的过程中易形成聚合物，收率不高。最后一步缩合反应中由于C15膦盐含有羰基或羟基，在强碱缩合剂条件下易产生副反应，收率不高，副产物较多，总收率只有20-40％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，提供一种用于合成类胡萝卜素的新中间体，其在合成类胡萝卜素时反应条件简单，反应简捷，副反应少，收率高，总收率超过60％。
本发明的技术方案是这样的一种用于合成类胡萝卜素的新中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物，其具有以下结构式 其中X-表示Cl-、Br-或I-，结构式中的碳碳双键为顺式或反式。当双键为反式时，结构式如下 当双键为顺式时，结构式如下
3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，其反应步骤如下1)3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇与卤化剂在-60℃～60℃下进行卤化反应，接着萃取、减压蒸馏；2)将上步所得的卤化物与三苯基膦在有机溶剂下加成，反应温度为0℃～100℃，之后进行过滤、烘干，得3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物，其合成路线为 上述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，所述的卤化反应温度优选-10℃～30℃，加成反应温度优选20℃～50℃。
上述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，所述的卤化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、氯化氢、溴化亚砜、三溴化磷或氢溴酸。
上述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，在卤化反应时加入了有机碱参与反应，所述的有机碱为吡啶或三乙胺，有机碱起催化作用，降低反应温度。
上述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，在卤化反应时加入了二氯甲烷溶剂参与反应，二氯甲烷可以稀释反应物，使反应温度易于控制。
上述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，加成反应中的有机溶剂为非质子性溶剂，其为烷烃、酯、醚或氯代烃。
上述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，所述的烷烃为正己烷，酯为乙酸乙酯，醚为异丙醚，氯代烃为二氯甲烷。
本发明所述的卤化物用于合成角黄质、玉米黄素、虾青素等类胡萝卜素，其总的合成路线如下
当R3＝OH，R4＝O时，所得最终产物为虾青素；当R3＝H，R4＝O时，所得最终产物为角黄质。
本发明的发明点在于3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物具有一个双功能基团，即含有炔基和Wittig基团(维悌悕基团)，对有位阻的共轭烯酮具有反应选择性，炔基负离子在空间上是直线排列，可以和邻位含有三个甲基的共轭烯酮反应；而另一功能团Wittig基团由于三个甲基的位阻效应不能和烯酮反应，从而使反应按照上述合成路线进行。利用本发明所述的中间体用来合成类胡萝卜素，反应条件简单，反应极其简捷，副反应少，收率高，总收率超过60％。
具体实施例方式
实施例包括本发明所述卤化物的制备方法和用此卤化物合成角黄质和虾青素的方法。
实施例1顺式3-甲基-5-氯-3-烯-1-戊炔的制备顺式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇(GC纯度95％)86g，吡啶80g，二氯甲烷200ml混合，外用冰浴冷至-15℃以下，慢慢滴加氯化亚砜120g，保持在0℃以下滴加，再于5～20℃反应2小时，倒入300ml水中，分层，油层用碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除二氯甲烷，剩余物减压蒸馏，收集86～88℃/200mmHg馏分，得无色液体85g，收率82％，GC纯度94％。
实施例2顺式3-甲基-5-溴-3-烯-1-戊炔的制备顺式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇(GC纯度95％)86g，吡啶1g，二氯甲烷200ml混合后，外用冰浴冷至-15℃以下，慢慢滴加三溴化磷120g，滴毕，任其自然升温反应一小时，倒入300ml水中，萃取分层，油层用5％氢氧化钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂二氯甲烷，剩余物减压蒸馏，收集38～40℃/0.2mmHg馏分，得溴化物127.5g，GC纯度95％。
实施例3反式3-甲基-5-溴-3-烯-1-戊炔的制备反式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇86g，吡啶1g，二氯甲烷200ml混合，反应条件同实施例2，得反式溴化物125g，bp55～57℃/0.2mmHg，GC纯度94％。
实施例4反式3-甲基-5-氯-3-烯-1-戊炔的制备反式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇86g，吡啶80g，二氯甲烷200ml混合，反应条件同实施例1，得反式氯化物84g，bp108～110℃/20mmHg。
实施例5顺式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦溴化物(即本发明所述的卤化物)的制备三苯基膦135g，溶于500ml乙酸乙酯，于室温下滴加顺式3-甲基-5-溴-3-烯-1-戊炔75g，滴加完毕于20～40℃反应10小时，过滤，干燥，得白色固体，mp 160～162℃。
1HNMR1.63(d，CH3)，3.36(d，≡CH)，4.12～4.18(q，CH2)，5.67(t，＝CH)，7.52～7.73(m，-C6H5)。
13CNMR22.37，25.69，26.11，81.20，85.34，117.28，117.97，122.30(d)，127.50(d)，130.30(d)，133.95(d)，135.66。
ESI-MS455(M+1+Na)，421(M+)，397，341(M+-Br)。
IR(KBr，cm-1)3140(νC≡CH，s)，3050(νC＝CH，m) 2930(νCH2，s)，1630(νC＝C，w)，1520(νC＝C，s)1450(νC＝C，，vs)。
实施例6反式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦溴化物的制备(即本发明所述的卤化物)三苯基膦135g，溶于500ml乙酸乙酯，于室温下滴加反式3-甲基-5-溴-3-烯-1-戊炔75g，滴加完毕于20～40℃反应10小时，过滤，干燥，得白色固体，mp 168～170℃。
1HNMR1.66(d，CH3)，3.39(d，≡CH)，4.12～4.18(q，CH2)，5.77(t，＝CH)，7.52～7.73(m，-C6H5)。
13CNMR24.37，24.89，27.42，81.70，84.94，117.28，117.97，122.30(d)，127.50(d)，130.30(d)，133.95(d)，135.66。
ESI-MS 455(M+1+Na)，421(M+)，397，341(M+-Br)。
IR(KBr，cm-1)3130(νC≡CH，s)，3030(νC＝CH，m)2930(νCH2，s)，1630(νC＝C，w)，1520(νC＝C，s)1450(νC＝C，，vs)。
实施例7虾青素的合成顺式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦溴化物42g和无水四氢呋喃200ml，冷却至-40℃以下，氮气保护下慢慢滴加1.7M的正丁基锂溶液120ml，滴毕于-40℃～-30℃反应2小时。
2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氢-2H，6H-1，3-苯并二氧唑-5-酮21g的四氢呋喃溶液于-40～-30℃滴加入，滴加毕于-20～0℃反应5小时后，滴加入由2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛8g溶于50ml四氢呋喃所得的溶液，任其自然升温至室温后，倒入400ml 10％的醋酸溶液中，用正己烷萃取，直接用减活的Pd/c常压氢化，过滤，减压蒸除溶剂，得紫红色固体43g，粗品收率70.2％，用无水乙醇回流15小时，二氯甲烷重结晶，得紫红色结晶28g，HPLC含量95.5％(反式)+1.4％(顺式)，mp216～218℃，1HNMR，13CNMR，IR与对照品一致。
实施例8虾青素的合成反式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦溴化物42g，其余条件同实施例7，二氯甲烷结晶得紫红色结晶27.5g，HPLC含量95％(反式)+1.8％(顺式)，mp215.5～218℃，1HNMR，13CNMR，IR与对照品一致。
实施例9角黄质的合成顺式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦溴化物42g和无水四氢呋喃200ml，冷却至-40℃以下，氮气保护下滴加1.7M的正丁基锂溶液120ml，滴毕于-40℃～-30℃反应4小时，2，6，6-三甲基-3-乙氧基-2-烯-环己酮18g的四氢呋喃溶液于-40℃～-30℃滴加入，保温在-30℃～-10℃反应6小时，再滴加入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛8g的四氢呋喃溶液，任其自然升温至室温后，倒入400ml 10％的醋酸水溶液中，正己烷500ml萃取，直接用减活的Pd/c常压氢化，过滤催化剂，减压蒸除溶剂后，得紫红色粗品41.5g，粗品收率69％，于乙醇中回流15小时，二氯甲烷重结晶，得紫红色结晶26.1g，HPLC含量95.8％(反式)+1.2％(顺式)。1HNMR、13CNMR，IR与对照品一致。
实施例10角黄质的合成3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦溴化物(顺/反＝30∶70，即为顺、反式的混合物)42g，其余条件同实施例9，得粗品42g，于乙醇中回流18小时，二氯甲烷重结晶，得紫红色结晶25.8g，HPLC含量95.7％(反式)+1.4％(顺式)。1HNMR、13CNMR，IR与对照品一致。
权利要求
1.3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物，其特征是具有以下结构式 其中X-表示Cl-、Br-或I-，结构式中的碳碳双键为顺式或反式。
2.3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，其特征是反应步骤如下1)3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇与卤化剂在-60℃～60℃下进行卤化反应，接着萃取、减压蒸馏；2)将上步所得的卤化物与三苯基膦在有机溶剂下加成，反应温度为0℃～100℃，之后进行过滤、烘干，得3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物。
3.根据权利要求2所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，其特征是所述的卤化反应温度优选-10℃～30℃，加成反应温度优选20℃～50℃。
4.根据权利要求2所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，其特征是所述的卤化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、氯化氢、溴化亚砜、三溴化磷或氢溴酸。
5.根据权利要求2所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，其特征是在卤化反应时加入了有机碱参与反应。
6.根据权利要求5所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，其特征是所述的有机碱为吡啶或三乙胺。
7.根据权利要求2所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，其特征是在卤化反应时加入了二氯甲烷溶剂参与反应。
8.根据权利要求2所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，其特征是加成反应中的有机溶剂为非质子性溶剂，其为烷烃、酯、醚或氯代烃。
9.根据权利要求8所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-三苯基膦卤化物的制备方法，其特征是所述的烷烃为正己烷，酯为乙酸乙酯，醚为异丙醚，氯代烃为二氯甲烷。
全文摘要
本发明涉及用于合成类胡萝卜素的中间体及其制备方法。现有合成类胡萝卜素方法大多用到的中间体为羟基保护的含有六个碳的醇，用此中间体合成时反应条件苛刻，易形成聚合物及产生副反应，收率不高，总收率只有20－40％。本发明提供一种新的中间体3－甲基－2－戊烯－4－炔－1－三苯基膦卤化物及其制备方法，其具有以下结构式其中X
文档编号C07F9/00GK1566122SQ0314159
公开日2005年1月19日 申请日期2003年7月10日 优先权日2003年7月10日
发明者皮士卿, 劳学军, 沈润溥, 宋素丽 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂