专利名称：3－甲基－2－戊烯－4－炔－1－膦酸酯化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于合成类胡萝卜素产品的中间体及其制备方法。
背景技术：
类胡萝卜素有很强的抗氧化功能，可以保护人体免受因年龄、吸烟、污染和其他压力引起的辐射，包括β-胡萝卜素、角黄质、玉米黄、虾青素等。现有合成类胡萝卜素的方法如下1)Michael Rosenberger等介绍了角黄质的合成方法[Pure & Appl.chem.，Vol.51，pp.871-886]，其路线如下 用羟基保护的C6炔基化合物与C9环己烯酮加成反应，再水解脱保护形成含有炔基和醇羟基的C15化合物，部分还原炔键成双键，得到的C15烯丙基醇化合物与三苯基膦卤化氢反应形成C15三苯基膦化合物，与2，7-二甲基-2，4，6-庚三烯二醛反应得到角黄质。
2)Erich Widmer等用下述路线合成虾青素[Helv.Chim.Acta.Vol64，Fasc.7(1981)PP.2436-2441]
3)H.Ernst等发明了如下路线合成虾青素[EP 633258(1994)] 以上两条合成虾青素的路线中均用到羟基保护的含有六个碳的醇，第二条路线中用到的醇经酸催化重排即可得到第一条路线所使用到的醇。以上两条合成虾青素路线的反应类型和条件与合成角黄质相似，也是将得到的C15烯丙基醇化合物与三苯基膦卤化氢反应形成C15三苯基膦化合物，最后与2，7-二甲基-2，4，6-庚三烯二醛反应得到虾青素。
总之，无论是角黄质还是虾青素的合成均用到羟基保护的含有六个碳的醇，第一步反应条件苛刻，需要无水无酸的条件下保存和反应。在C15烯丙基醇化合物与三苯基膦卤化氢反应形成C15三苯基膦化合物的过程中易形成聚合物，收率不高。最后一步缩合反应中由于C15膦盐含有羰基或羟基，在强碱缩合剂条件下易产生副反应，收率不高，副产物较多，总收率只有20-40％。最重要的是上述三条合成路线中都用到了三苯基膦，反应生成的副产物三苯基氧膦的回收以及与最终产物的分离均较困难，生产成本高，且对环境污染严重。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，提供一种用于合成类胡萝卜素的新中间体，其在合成类胡萝卜素时反应条件简单，反应简捷，副反应少且副产物易与产物分离，收率高，总收率超过60％。
本发明的技术方案是这样的一种用于合成类胡萝卜素的新中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物，其具有以下结构式 其中R1、R2表示C1-4的烷基，结构式中的碳碳双键为顺式或反式。当双键为顺式时，结构式如下
当双键为反式时，结构式如下 3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，其特征是反应步骤如下1)3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇与卤化剂在-60℃～60℃下进行卤化反应，接着萃取、减压蒸馏；2)将上步所得的卤化物与亚膦酸三烷基酯进行阿布尔佐夫(Abrozov)重排反应，反应温度为120℃～150℃，之后进行减压蒸馏，得3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物，其合成路线如下 上述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，卤化反应温度优选-10℃～30℃。
上述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，卤化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、氯化氢、溴化亚砜、三溴化磷或氢溴酸。
上述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，在卤化反应时加入了有机碱参与反应。
上述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，有机碱为吡啶或三乙胺。
上述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，在卤化反应时加入了二氯甲烷溶剂参与反应。
上述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，所述的亚膦酸三烷基酯为亚膦酸三甲酯、亚膦酸三乙酯或亚膦酸三异丙酯。
本发明所述的化合物用于合成角黄质、玉米黄素、虾青素等类胡萝卜素，其总的合成路线如下 当R5＝H，R6＝O时，所得最终产物为角黄质；当R5＝OH，R6＝O时，所得最终产物为虾青素。
本发明的发明点在于3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物具有一个双功能基团，由于其亲核进攻的烯酮羰基上位阻的差异，使炔基负离子选择性地进攻羰基而亚甲基负离子因为位阻原因不能进攻烯酮羰基，反应机理图如下 本发明具有以下优点1)化合物具有一个双功能基团，使本发明合成虾青素和角黄质的反应极为简捷、收率高，总收率超过60％；2)反应条件简单，生产成本低，副反应少；
3)本发明在合成虾青素和角黄质时所生成的副产物膦酸盐易溶于水，回收容易，与产物极易分离，避免了使用三苯基膦所带来的问题，环境污染少。
具体实施例方式
实施例包括本发明所述化合物的制备方法和用此化合物合成角黄质和虾青素的方法。
实施例1顺式3-甲基-5-氯-3-烯-1-戊炔的制备顺式3～甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇(GC纯度95％)86g，吡啶80g，二氯甲烷200ml混合，外用冰浴冷至-15℃以下，慢慢滴加氯化亚砜120g，保持在0℃以下滴加，再于5～20℃反应2小时，倒入300ml水中，分层，油层用碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除二氯甲烷，剩余物减压蒸馏，收集86～88℃/200mmHg馏分，得无色液体85g，收率82％，GC纯度94％。
实施例2顺式3-甲基-5-溴-3-烯-1-戊炔的制备顺式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇(GC纯度95％)86g，吡啶1g，二氯甲烷200ml混合后，外用冰浴冷至-15℃以下，慢慢滴加三溴化磷120g，滴毕，任其自然升温反应一小时，倒入300ml水中，萃取分层，油层用5％氢氧化钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂二氯甲烷，剩余物减压蒸馏，收集38～40℃/0.2mmHg馏分，得溴化物127.5g，GC纯度95％。
实施例3反式3-甲基-5-溴-3-烯-1-戊炔的制备反式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇86g，吡啶1g，二氯甲烷200ml，反应条件同实施例2，得反式溴化物125g，bp55～37℃/0.2mmHg，GC纯度94％。
实施例4反式3-甲基-5-氯-3-烯-1-戊炔的制备反式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇86g，吡啶80g，二氯甲烷200ml混合，反应条件同实施例1，得反式氯化物84g，bp108～110℃/20mmHg.
实施例5顺式3-甲基-4-炔-2-戊烯-1-膦酸二乙酯的制备(即本发明所述的化合物)亚磷酸三乙酯100g，升温至140℃，滴加顺式3-甲基-5-溴-3-烯-1-戊炔90g，滴加完毕保温反应，直到没有溴乙烷蒸出，反应液减压精馏，收集132～135℃/0.1mmHg馏分，得72g。
1HNMR1.32(t，6H)，1.91(q，3H)，2.84～2.90(m，2H)，3.22(s，1H)，4.08～4.14(m，4H)，5.77(m，1H)。
ESI-MS455(2M++Na)，239(M++Na)，217(M++1)。
13CNMR16.40(d)，22.88，28.50，29.61，61.59(d)，77.21(t)，82.08(t)，121.58(d)，127.50(d)。
IR(KBr，cm-1)3200(νC≡CH，m)，2980(νCH2，s)，1630(νC＝C，w)，1270(νP＝o，vs)。
实施例6反式3-甲基-4-炔-2-戊烯-1-膦酸二乙酯的制备(即本发明所述的化合物)亚磷酸三乙酯100g，升温至140℃，滴加反式3-甲基-5-溴-3-烯-1-戊炔90g，滴加完毕保温反应，直到没有溴乙烷蒸出，反应液减压精馏，收集127～130℃/0.1mmHg馏分，得71g。
1HNMR1.35(t，6H)，2.01(q，3H)，2.84～2.94(m，2H)，3.42(s，1H)，4.10～4.24(m，4H)，5.77(m，1H)。
ESI-MS455(2M++Na)，239(M++Na)，217(M++1)。
13CNMR17.28(d)，25.68，28.94，29.81，61.59(d)，78.21(t)，82.48(t)，121.58(d)，127.50(d)。
IR(KBr，cm-1)3200(νC≡CH，m)，2980(νCH2，s)，1630(νC＝C，w)，1270(νP＝o，vs)。
实施例7虾青素的合成无水四氢呋喃200ml，二异丙胺10g混合后，冷却至-60℃，氮气保护下滴加1.7M的正丁基锂溶液60ml，滴毕于-20℃～-30℃，将3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸二乙酯20g滴入，滴加完毕反应半小时，2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氢-2H，6H-1，3-苯并二氧唑-5-酮21g的四氢呋喃溶液于-20～-30℃滴加入，滴加毕于-20～0℃反应5小时后，重新冷至-30℃以下，加入叔丁醇钾20g的二甲基亚砜溶液，滴毕，将2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛8g溶于50ml四氢呋喃于-30℃～20℃滴加入，滴毕，任其自然升温反应2小时，倒入400ml10％的醋酸溶液中，用正己烷500ml萃取，直接用减活的Pd/c常压氢化，过滤催化剂，减压蒸除溶剂，得紫红色固体39g，粗品收率64％，用无水乙醇回流15小时，二氯甲烷重结晶，得紫红色结晶28g，HPLC含量96.5％(反式)+0.93％(顺式)，mp216～218℃，1HNMR，13CNMR，IR与对照品一致。
实施例8虾青素的合成顺式3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸二乙酯20g，其余条件同实施例7，用二氯甲烷结晶，得27.5g，HPLC含量95.5％(反式)+1.33％(顺式)，mp216～218℃，1HNMR，13CNMR，IR与对照品一致。
实施例9角黄质的合成无水四氢呋喃200ml，二异丙胺10g混合后，冷却至-60℃，氮气保护下滴加1.7M的正丁基锂溶液60ml，滴毕于-20℃～-30℃，将3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸二乙酯20g滴入，滴毕反应半小时后，2，6，6-三甲基-3-乙氧基-2-烯-环己酮18g的四氢呋喃溶液于-40℃～-30℃滴加入，保温在-30℃～-10℃反应6小时，重新冷至-30℃，加入叔丁醇钾20g的二甲基亚砜溶液，滴毕，将2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛8g溶于50ml四氢呋喃溶液在-20℃～-30℃条件下加入，滴加毕任其自然升温反应2小时，倒入400ml 10％的醋酸水溶液中，正己烷500ml萃取，萃取液直接用减活的Pd/c常压氢化，过滤催化剂，减压蒸除溶剂后，得紫红色粗品39g，粗品收率67％，于乙醇中回流15小时，二氯甲烷重结晶，得紫红色结晶25.5g，HPLC含量96.1％(反式)+1.0％(顺式)。1HNMR、13CNMR，IR与对照品一致。
权利要求
1.3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物，其特征是具有以下结构式 其中R1、R2表示C1-4的烷基，结构式中的碳碳双键为顺式或反式。
2.3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，其特征是反应步骤如下1)3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇与卤化剂在-60℃～60℃下进行卤化反应，接着萃取、减压蒸馏；2)将上步所得的卤化物与亚膦酸三烷基酯进行阿布尔佐夫重排反应，反应温度为120℃～150℃，之后进行减压蒸馏，得3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物。
3.根据权利要求2所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，其特征是所述的卤化反应温度优选-10℃～30℃。
4.根据权利要求2所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，其特征是所述的卤化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、氯化氢、溴化亚砜、三溴化磷或氢溴酸。
5.根据权利要求2所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，其特征是在卤化反应时加入了有机碱参与反应。
6.根据权利要求5所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，其特征是所述的有机碱为吡啶或三乙胺。
7.根据权利要求2所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，其特征是在卤化反应时加入了二氯甲烷溶剂参与反应。
8.根据权利要求2所述的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-膦酸酯化合物的制备方法，其特征是所述的亚膦酸三烷基酯为亚膦酸三甲酯、亚膦酸三乙酯或亚膦酸三异丙酯。
全文摘要
本发明涉及用于合成类胡萝卜素的中间体及其制备方法。现有合成类胡萝卜素方法中大多用到的中间体为羟基保护的含有六个碳的醇，其合成类胡萝卜素时反应条件苛刻，易形成聚合物和产生副反应，总收率只有20－40％；且都用到了三苯基膦，对环境污染严重。本发明为一种用于合成类胡萝卜素的新中间体3－甲基－2－戊烯－4－炔－1－膦酸酯化合物及其制备方法，其具有以下结构式其中R
文档编号C07F9/40GK1566121SQ03141598
公开日2005年1月19日 申请日期2003年7月10日 优先权日2003年7月10日
发明者皮士卿, 沈润溥, 劳学军, 张健 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂