专利名称：用格氏反应制备卤代甲基苯甲醛的方法
技术领域：
本发明涉及卤代苯甲醛的制备方法，更为具体地说，涉及卤代苯与N， N-二甲基甲 酰胺经Bouveault醛合成氯代苯甲醛的方法。本发明的方法提供了一种原料易得、操作简 单、利于工业化的制备卤代苯甲醛的方法。
背景技术：
卤代苯甲醛是重要的有机中间体，在医药、农药及染料等领域具有广泛的用途。如 3-氯-5-甲基苯甲醛是合成速激肽拮抗剂1， 2， 4-三取代哌嗪衍生物的原料，用于治疗速激 肽所介导的疾病，包括哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等；2-氯_4-甲基苯甲醛是合成重 要生物战剂不同取代基的吡唑啉及其衍生物等的原料，其可作为抗癌抗菌素的药剂、抗滤 过性病原体的药剂、抗寄生物的药剂、抗结核剂等，其中一些是抗糖尿病、麻醉剂、止痛药等 的成份。 文献报道的制备方法主要有Gattermann Koch反应、St印hen还原、氧化等。 US6300525和US6297405中报道以邻氯甲苯为原料，在催化剂氯化氢_氯化铝存在下与一 氧化碳的甲酰化产生3-氯-4-甲基苯甲醛和4-氯-3-甲基苯甲醛的Gattermann Koch反 应，收率23%和77%。然而，这种反应只在芳烃被给电子基团取代时才能顺利进行，而芳烃 被吸电子基团取代时反应进行缓慢，故工业应用困难。 EP1544189中报道以邻氯甲苯为原料，在催化剂氟化氢_三氟化硼存在下与一氧 化碳的甲酰化产生4-氯-2-甲基苯甲醛和2-氯-4-甲基苯甲醛，收率76%和23.9%。该 反应需在高压下进行，且使用氟化氢。 W02006004903中报道的St印hen还原反应以2_氯_6_甲基苯甲腈为原料，在氯 化亚锡的四氢呋喃溶液中，通入氯化氢气体至饱和，反应1311，水解制得2-氯-6-甲基苯甲 醛，收率23%。 1989年《Synthesis》第4期293页中报道以3， 4_ 二甲基氯苯为原料，在高锰酸
钾_三乙胺的作用下合成5-氯-2-甲基苯甲醛和4-氯-2-甲基苯甲醛。 1989年《Indian Journal of Chemistry, Section B》28B巻第6期中报道以2-甲
基-2-戊烯-4-酮和N，N- 二甲基甲酰胺为原料在三氯氧化磷的作用下生成2-氯-4-甲基
间苯二甲醛和2-氯-4-甲基苯甲醛，2-氯-4-甲基苯甲醛收率11%。 GB2126218中报道以2_氯_4_氨基甲苯为原料，与亚硝酸钠和甲酸反应生成
3-氯-4-甲基苯甲醛，收率50%。
发明内容
本发明的目的在于获得一种反应收率高、工艺简单的卤代苯甲醛的制备方法。
本发明卤代苯甲醛的制备方法，是以卤代苯和N， N-二甲基甲酰胺为原料，经 Bouveault醛合成制得。本发明的技术方案如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
氯甲苯、3-溴 _4-氯甲苯、2-
-4-氯 甲氧 其中R尸CH3， 0 CH3 ;R2 = Cl， F ;X = Cl， Br ;
任何一卤代苯都可以引入本发明；所述卤代苯包括2-溴-3-甲苯、3-氯-4-溴甲苯、2-氯-4-溴甲苯、3-氯-5-溴甲苯、2-溴 基_4-氟溴苯等；
本发明的反应条件如下 (1)在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、有机溶剂、引发剂，搅拌得混合液A，再 向混合液A中滴加1/10体积的卤代苯与有机溶剂的混合液B，引发反应，后滴加剩余的体 积的9/10的卤代苯与有机溶剂的混合液B，反应lh制得格氏试剂，反应温度为10 80°C ， 优选10 3(TC ;以卤代苯计，与镁屑的摩尔比为l : 1 1 : 1.5;与有机溶剂的质量比
i : 3 i : io ;与引发剂的质量比为io : i 5i : i ;其中所述的引发剂可用碘粒或i，
2-二溴乙烷； (2)格氏试剂降温至-40 1(TC，优选-5 (TC，向其中滴加N，N-二甲基甲酰胺 和有机溶剂的混合液，后让其慢慢升至10 45°C ，优选25 35°C ，反应O. 5 5h，温度降至 2(TC以下，调节pH《2，用CH^l2萃取，洗涤，脱去溶剂，水蒸气蒸馏即得产品。以卤代苯计，
与N，N-二甲基甲酰胺的物料摩尔比为i : i i : 1.6;与有机溶剂的质量比为i : 3
1 : 10;其中所述调节pH可用氯化铵或盐酸、硫酸、磷酸、乙酸一种或上述几种酸的混合酸，
优选氯化铵或盐酸。 其中上述步骤(1)、 (2)中的有机溶剂可用四氢呋喃、丙醚、异丙醚、苯甲醚，优选
四氢呋喃。 本发明的优点本发明以卤代苯为原料，经Bouveault醛合成制得。该方法原料易 得、工艺简单，产品纯度^ 99%、收率> 50%。
具体实施方式
实施例1 : 在500mL干燥洁净带干燥管的装置中投入6. 5g(0. 27mol)镁丝，50mL四氢呋喃，lg 碘粒，搅拌，滴加1/10体积的51. 4g(0. 25mol)3-氯-4-溴甲苯溶于178g(200mL)无水四氢 呋喃的混合溶液引发反应，降温至25t:左右，滴加剩余9/10体积的3-氯-4-溴甲苯的无 水四氢呋喃溶液，滴毕，2(TC左右反应lh得格氏试剂，降温至-5t:，往格氏试剂中滴加50mL 四氢呋喃与20g(0. 27mol)N， N- 二甲基甲酰胺的混合液，滴毕，让其慢慢升至2(TC左右，反 应lh，2(TC以下，调节pH《2，静置，分出有机相，水相用(:2114(:12萃取，合并有机相，脱溶，水 蒸气蒸馏得35.62g 2-氯-4-甲基苯甲醛，收率69.3%。
实施例2: 同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为 镁丝6. Og(O. 25mol) 、3g碘粒、51. 4g(0. 25mol) 3_氯_4_溴甲苯的154. 2g(173mL) 无水四氢呋喃溶液、引发后的反应温度为10 °C 、 -l(TC滴加N， N- 二甲基甲酰胺，收率
455. 2%。
实施例3 : 同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为 5g碘粒、51. 4g(0. 25mol)3-氯_4_溴甲苯的514g(578mL)无水四氢呋喃溶液、引发后的反应温度为30。C、18g(0. 25mol)N， N-二甲基甲酰胺，收率64. 1%。
实施例4 : 同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为9. Og(O. 375mo)镁丝、lgl，2- 二溴乙烷、51. 4g(0. 25mol)2_溴_3_氯甲苯的148g(200mL)丙醚溶液、35。C反应0. 5h，收率51. 2%。
实施例5 : 同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为 51. 4g(0. 25mol)3-溴_4_氯甲苯的514g(578mL)无水四氢呋喃溶液、27.6g(0. 38mol)N，N-二甲基甲酰胺、25。C反应3h、pH值用体积比为2 : 1的36%盐酸和乙酸混合液调节，收率为64. 9% 。
实施例6 : 同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为9. Og(O. 375mol)镁丝、3gl， 2_ 二溴乙烷、51. 4g(0. 25mol) 2_氯_4_溴甲苯的199g(200mL)苯甲醚溶液、反应5h、l(TC滴加N， N- 二甲基甲酰胺，收率50. 7% 。
实施例7 : 同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为 镁丝6. 5g(0. 27mol) 、3g碘粒、51. 4g(0. 25mol) 3_氯_5_溴甲苯的154. 2g(173mL)无水四氢呋喃溶液、引发后的反应温度为10°C、 -l(TC滴加N， N-二甲基甲酰胺，收率65. 2%。
实施例8 : 同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为9. Og(O. 375mo)镁丝、lgl，2- 二溴乙烷、51. 4g(0. 25mol)2_溴_4_氯甲苯的148g(200mL)丙醚溶液、35。C反应0. 5h，收率59. 2%。
实施例9 : 同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为 51. 3g(0. 25mol) 2_甲氧基_4_氟溴苯的514g(578mL)无水四氢呋喃溶液、27.6g(0. 38mol)N，N-二甲基甲酰胺、25。C反应3h、pH值用体积比为2 : 1的36%盐酸和乙酸混合液调节，收率为56%。
权利要求
用格氏反应制备卤代甲基苯甲醛的方法，是以卤代苯和N，N-二甲基甲酰胺为原料，其特征在于按照下述反应式进行反应其中R1＝CH3或O CH3；R2＝Cl或F；X＝Cl或Br；反应按照下述步骤进行(1)在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、有机溶剂、引发剂，搅拌得混合液A，再向混合液A中滴加1/10体积的卤代苯与有机溶剂的混合液B，引发反应，后滴加剩余的体积的9/10的卤代苯与有机溶剂的混合液B，反应1h制得格氏试剂，反应温度为10～80℃；以卤代苯计，与镁屑的摩尔比为1∶1～1∶1.5；与有机溶剂的质量比1∶3～1∶10；与引发剂的质量比为10∶1～51∶1；其中所述的引发剂可用碘粒或1，2-二溴乙烷；(2)格氏试剂降温至-40～10℃，向其中滴加N，N-二甲基甲酰胺和有机溶剂的混合液，后让其慢慢升至10～45℃，反应0.5～5h，温度降至20℃以下，调节pH≤2，用CH2Cl2萃取，洗涤，脱去溶剂，水蒸气蒸馏即得产品；以卤代苯计，与N，N-二甲基甲酰胺的物料摩尔比为1∶1～1∶1.6；与有机溶剂的质量比为1∶3～1∶10。F2009102326743C00011.tif
2. 根据权利要求l所述的用格氏反应制备卤代甲基苯甲醛的方法，其特征在于其中 所述卤代苯为2-溴-3-氯甲苯、3-溴-4-氯甲苯、3-氯-4-溴甲苯、2-氯-4-溴甲苯、 3_氯-5-溴甲苯、2-溴-4-氯甲苯或2-甲氧基-4-氟溴苯。
3. 根据权利要求1所述的用格氏反应制备卤代甲基苯甲醛的方法，其特征在于上述步 骤(1)、 (2)中的有机溶剂为四氢呋喃、丙醚、异丙醚或苯甲醚。
4. 根据权利要求3所述的用格氏反应制备卤代甲基苯甲醛的方法，其特征在于上述步 骤(1)、 (2)中的有机溶剂为四氢呋喃。
5. 根据权利要求1所述的用格氏反应制备卤代甲基苯甲醛的方法，其特征在于上述步 骤(2)中调节pH可用氯化铵或盐酸、硫酸、磷酸、乙酸一种或上述几种酸的混合酸。
6. 根据权利要求5所述的用格氏反应制备卤代甲基苯甲醛的方法，其特征在于上述步 骤(2)中调节pH可用氯化铵或盐酸。
7. 根据权利要求1所述的用格氏反应制备卤代甲基苯甲醛的方法，其特征在于上述步 骤(1)反应温度为10 30°C ;步骤(2)格氏试剂降温至_5 0°C，向其中滴加N， N- 二甲 基甲酰胺和有机溶剂的混合液，后让其慢慢升至25 35°C，反应0. 5 5h。
全文摘要
本发明用格氏反应制备卤代甲基苯甲醛的方法，按照下述反应式进行反应反应按照下述步骤进行(1)在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、有机溶剂、引发剂，搅拌得混合液A，再向混合液A中滴加1/10体积的卤代苯与有机溶剂的混合液B，引发反应，后滴加剩余的体积的9/10的卤代苯与有机溶剂的混合液B，反应1h制得格氏试剂，反应温度为10～80℃；其中所述的引发剂可用碘粒或1，2-二溴乙烷；(2)格氏试剂降温至-40～10℃，向其中滴加N，N-二甲基甲酰胺和有机溶剂的混合液，后让其慢慢升至10～45℃，反应0.5～5h，温度降至20℃以下，调节pH≤2，用CH2Cl2萃取，洗涤，脱去溶剂，水蒸气蒸馏即得产品。本发明原料易得、工艺简单，产品纯度≥99％、收率＞50％。
文档编号C07C47/55GK101712603SQ20091023267
公开日2010年5月26日 申请日期2009年12月4日 优先权日2009年12月4日
发明者徐冬梅, 方永勤, 殷丽丽, 许亮 申请人:江苏工业学院