专利名称：作为5-羟色胺-6配体的1-(芳磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑的制作方法
作为5-羟色胺-6配体的1 -(芳磺酰基)-4-(脈嗪-1-基)-1H-苯并咪唑发明领域 本发明涉及1-(芳磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑化合物、药物组合物、 它们的制备方法、它们用于调节5-HT6活性的应用以及治疗中枢神经系统(CNS)疾病的方法。
背景技术：
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人和动物的很多生理学和行为功能中发挥着关键性的作用。这些功能是通过各种遍布全身的5-HT受体介导的。现在已经克隆出约15种不同的人5-HT受体亚型，其中很多在人体中都有确定的作用。近来鉴定出的5-HT受体亚型是5-HT6受体，它最先是在1993年从大鼠组织中克隆出来的(Monsma，F. J. ；Shen, Y. ；Ward， R. P. ；Hamblin, Μ. W. Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)，随后从人组织中克隆出来(Kohen, R. ；Metcalf, Μ. A. ；Khan, N. ；Druck, T. ；Huebner, K. ；Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996，66，47-56)。该受体是一种与腺苷酸环化酶积极结合的G-蛋白偶合受体(GPCR) (Ruat, M. , Traiffort, E. , Arrang, J-M. , Tardivel-Lacombe, L. , Diaz, L. , Leur s, R.,禾口 Schwartz, J. -C. , Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193J68-276)。这种受体几乎只能在大鼠和人的中枢神经系统(CNS)区域中发现。用mRNA大鼠脑中进行的5-HT6受体的原位杂交研究表明，5_HT投放的主要区域集中于包括纹状体、伏核、嗅节和海马结构(Ward，R. P. ；Hamblin, Μ. W. ；Lachowicz, J. Ε.； Hoffman, B.J. ；Sibley, D.R. ；Dorsa, D.Μ. Neuroscience 1995，64，1105—1111)。用mRNA在大鼠脑中进行的5_HT6受体研究表明，5_HT投放的主要区域集中于包括纹状体、伏核、嗅节和海马结构(Ward，R. P. ；Hamblin, Μ. W. ；Lachowicz, J. Ε. ；Hoffman, B. J. ；Sibley, D. R. ；Dorsa, D. Μ. Neuroscience 1995，64，1105—1111)。基于直接作用以及有效的科学研究得到的证明，5-HT6配体对于人具有很多潜在的医学应用。迄今为止进行的这些研究包括受体的定位、具有已知体内活性的配体的亲和力以及各种动物研究。5-肌6受体功能调节剂的一种潜在的治疗学应用是增强人疾病例如阿尔茨海默病中的认知和记忆。在前脑的重要结构包括尾/壳壳、海马、伏核和皮层中发现高水平的受体显示该受体在记忆和认知中的作用，因为已知这些区域在记忆中发挥极其重要的作用(Gerard, C. ；Martres, M. -P. ；Lefevre, K. ；Miquel, M. C. ；Verge, D. ；Lanfumey, R.； Doucet, E. ； Hamon, M. ；El Mestikawy, S. Brain Research，1997，746，207—219)。己知的 5-HT6受体配体增强胆碱能传递的能力也支持了潜在的在认知方面的应用(Bentley，J.C.； Boursson, A. ；Boess, F. G. ；Kone, F. C. ；Marsden, C. A. ；Petit, N. ；Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999，126(7)，1537-1542)。研究发现，已知的 5_HT6选择性拮抗剂在额皮质中显著提高了谷氨酸和天冬氨酸水平，而不提高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT 的水平。这种对已知与记忆和认知有关的神经化学物质的选择性升高指明了 5-HT6配体在认知中的作用(Dawson, LA. ；Nguyen, H. Q. ；Li，P. British Journal of Pharmacology,2000，130 (1)，23-26)。用已知的选择性5_HT6拮抗剂的动物记忆和学习的研究发现了积极效果。(Rogers, D. C. ；Hatcher, P. D. ；Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000，26，680)。5-HT6配体特别是拮抗剂的一种相关的潜在治疗应用是在儿童和成年人中治疗注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动症(ADHD)。Ernst, M ；Zametkin, A. J. ；Matochik, J. H. Jons, P. Α. ；Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998，18 (15)，5901-5907)。5-HT6配体也显示出治疗精神分裂症和抑郁的可能性。例如，氯氮平(一种有效的临床抗精神病药)对5-肌6受体亚型具有很高的亲和力。同时，数种临床抗抑郁药也对该受体具有很高的亲和力，并在该位点发挥拮抗剂的作用(Branchek，Τ. Α. ；Blackburn, Τ. P. Annual Reviews in Pharmacology 禾口 Toxicology 2000,40,319-334)。认知功能受损是精神分裂症的一种核心特征，表现为很多现象，包括患者处理有用信息的能力基本缺陷。Weinberger等人，International clinical psychopharmacology, 1997，12，38-40。精神分裂症中认知缺陷程度是很大的，而且尽管其他症状有变化，但认知缺陷程度仍保持相对稳定。出处同前。对于长期失能而言，机能障碍的程度也具有很高的预测值。出处同前。良好的认知功能取决于当要处理的负荷过多时脑给任务排序和从平行处理向顺次处理转换的能力。出处同前。这要求操作执行者的记忆。 神经影像和功能分析提示，这种认知功能依赖于未受损的前额活动。出处同前。越来越多的证据表明，在精神分裂症患者中具有5-羟色胺(特别是5-HTJ阻断活性的抗精神病药比主要具有多巴胺(D)2-阻断活性的药物(常规的神经镇静药)产生了更好的认知功能。 出处同前。因此，通过施用具有5-羟色胺阻断活性的抗精神病药改善或稳定精神分裂症患者的认知功能将理想地改善患者的结果。人们认为精神分裂症中的神经认知缺陷是疾病的一个单独方面，其相对独立于精神病症状，而与功能性结果紧密相关。这些神经认知缺陷包括操作记忆、注意力/警惕性、言语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题解决、处理速度和社会认识(Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM 等人’ "Approaching a consensus cognitive battery for clinical trials in schizophrenia :the NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains 禾口 test criteria，，，Biol. Psychiatry 2004 ；56 :301-307)。此外，近来在大鼠中的体内研究表明，5-HT6调节剂可以用于治疗运动障碍包括癒痫(Stean, T. ；Routledge, C. ；Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P 禾口 Routledge, C. ；Bromidge, S. Μ. ；Moss, S. F. ；Price, G. W.； Hirst, W. ；Newman, H. ；Riley, G. ；Gager, Τ. ；Stean, Τ. ；Upton, N. ；Clarke, S. Ε. ；Brown, Α. Μ. British Journal of Pharmacology 2000，130 (7)，1606—1612)。总之，上述研究强烈地提示，作为5-HT6受体调节剂，即配体的化合物可以用于治疗的适应症包括治疗与阿尔茨海默病有关的症状，例如痴呆，记忆、认知和学习的缺陷； 治疗人格障碍例如精神分裂症；治疗行为障碍，例如焦虑、抑郁和强迫观念和行为的障碍； 治疗ADD和ADHD ；治疗动作或运动障碍例如帕金森病和癫痫；治疗与神经变性有关的疾病例如中风和头部创伤；或对药物成瘾包括对尼古丁、酒精的成瘾的戒断。由于5-HT6受体几乎只存在于脑中，通过胃肠外施用药物调节所述受体要求药物穿过血脑屏障。血脑屏障是由具有连续的紧密接点的脑毛细管上皮细胞组成的，这使得化合物基本上不可能进入这些细胞周围的脑中。J. Bryan，Pharmaceutical Journal, 273(2004)475-476。相反，进入脑受限于在整个上皮细胞中的被动分散或主动运输。G&G， Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 10th Ed，第 10 页。因此，生物可利用的胃肠外施用影响5-HT6活性的化合物必须不仅具有良好溶解性以成功进入血流，而且它们也需要穿过血脑屏障以靶向于5-HT6受体。有利地，本发明提供的化合物，能够调节5-HT6受体活性并且是生物可利用的。近来综述对5-HT6配体的临床和临床前作用的文献有Rudy Schreiber, Andrew Sleight 禾口 Marie Woolley, "5-HT6 Receptors as Targets for the Treatment of Cognitive Deficits in Schizophrenia，，，The Receptors Book The Serotonin Receptors, Humana Press, 2006,第 495-515 页，Bryan L. Roth 编辑；Johnson CN, Ahmed M, Miller ND, " 5-HT6 receptor antagonists :prospects for the treatment of cognitive disorders including dementia " Curr. Opin. Drug Discov.Devel. 11(5) 642-54(September 2008), Jorg Holenz, Petrus J. Pauwels, Jose Luis Diaz, Ramon Merce,Xavier Codony禾口Helmut Buschmann,"Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", Drug Discovery Today, 11 (7/8) April 2006,以及 Robin Ems ley, "Drugs in development for the treatment of schizophrenia", Expert Opinion on Investigational Drugs, 18(8)1103-1118，August 2009。9种5-HT6配体已经进入了人临床研究。Lundbeck的Lu_AE_58(^4处于精神分裂症认知障碍II期研究，Wyeth的SAM-531处于阿尔茨海默病II期研究，Synosia Therapeutics 的 SYN-114 处于阿尔茨海默病 I 期研究，EPIX Pharmaceuticals Inc 的 PRX-07034处于精神分裂症、阿尔茨海默病和肥胖Ib期研究，Suven Life Sciences Ltd.的 SUVN-502处于阿尔茨海默病I期研究，GlaxoSmithKline的SB-742457处于与阿尔茨海默病有关的认知功能障碍的II期研究，Lilly的许可给Megis Pharmaceuticals (SGS-518) 的LY-483518处于与精神分裂症有关的认知缺损IIa期研究，Wyeth的SAX-187目前处于焦虑I期研究，GlaxoSmithKline的SB-271046处于阿尔茨海默病和精神分裂症I期研究但已经中断(可能是由于对血-脑屏障的低穿透性)。1-[(3_氟苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-1Η-苯并咪唑、1-K2-氟苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-IH-苯并咪唑、1-[(3_氯苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-IH-苯并咪唑、1-(1-萘基磺酰基)-4-(1-哌嗪基)-1Η-苯并咪唑和1-[ (2，5- 二氯苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-IH-苯并咪唑的结构是在2008年由ChemZoo，Inc. of Winston-Salem, North Carolina通过数据库构建的。但是，这些化合物显然还未提供用于销售。还没有人提供有关它们与5-HT6受体结合的能力或这些化合物的任何药理学效果或应用的信息。没有它们已经被制备出来的证据，也没有人提供制备这些化合物的方法。本发明提供在各种与5-HT6受体活性相关或受其影响的疾病中用作治疗剂的化合物，所述疾病包括精神病(例如精神分裂症、焦虑或抑郁)、运动障碍(例如帕金森病)、焦虑、抑郁、药物成瘾、强迫观念和行为的障碍、注意力缺陷障碍或者已知与5-HT6受体活性相关或受其影响的任何疾病。通过下文的详述，本发明的这些和其他特点将变得更加显而易见。发明概述本发明提供式I的有效的5-HT6拮抗性化合物
权利要求
1.式1的化合物
其中，Rla和Rlb分别独立地是H或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，各自被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、-N (Ra)2, -C (0) Rb、-ORc 和-S (0) pRd 的取代基取代； 可替代地，Rla和Rlb连接在一起形成-(CH2)n-； R2 是 H、C1-C4 烷基、-CHO 或-C (0) (C1-C4 烷基)；在每次出现时R3独立地是卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra)2、C「C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6酰基或C1-C6 烷氧基被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra)P-C(O)R1^-OIT和-S(O)pRd的取代基取代；R4是H、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基，其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基被0-4 个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、卤素、硝基、氰基、羟基、-N (Ra)2、-C(O) Rb、-ORc和-S(O)pRd的取代基取代；妒、1 6、1 7、1 8和1 9分别独立地是!1、卤素、硝基、氰基、羟基、5(0)/、-则102、(1-(6烷基、 C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基，其中各C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6 烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra) 2、-C(0)R\ -ORc和-S(O)pRd的取代基取代；可替代地，R5和R6或者R6和R7中的一个与和它们相连的碳原子一起形成被0-3个Rw 基团取代的稠合苯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基环；Rici是卤素、硝基、氰基、羟基、S(O) pRd、-N (Ra)2X1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C3-C6 环烷基或C3-C6环烯基，其中各C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、-则102、-((0)妒、-0『和-S(O)pRd的取代基取代；各Rli立地是H、-CH0、-C(O) (C1-C4烷基)、-CO2 (C1-C4烷基)或任选被卤素取代的C1-C4 烧基；各Rb独立地是H、-OH、C1-C4烷氧基_、-NH2, -NH (C1-C4烷基)、-N (C1-C4烷基)2或任选被卤素取代的C1-C4烷基；各Re独立地是H、-C(O) (C1-C4烷基)或任选被卤素取代的C1-C4烷基； 各Rd独立地是羟基或任选被商素取代的C1-C4烷基； 各P独立地是0，1或2， m是0，1或2 ；和 η是1或2 ；或其互变异构体、立体异构体或药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R2是11或C1-C4烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2是H。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中在每次出现时R3独立地是羟基或卤素。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中m是0。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R4是H、羟基或C1-C6烷基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R4是H或C1-C4烷基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中Rla和Rlb分别独立地是H或C1-C6烷基； 可替代地，Rla和Rlb连接在一起形成-(CH2) n-。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中Rla和Rlb是在式I的哌嗪环3-和5-位。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中俨是H或C1-C4烷基。
11.式II的权利要求1-10任一项的化合物
其中各变量如前述权利要求所述。
12.式III的权利要求1-10任一项的化合物
其中各变量如前述权利要求所述。
13.式IV的权利要求1-10任一项的化合物
其中各变量如前述权利要求所述。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中Rla和Rlb独立地是H或-CH3。
15.权利要求1-12任一项的化合物，其中Rla和Rlb都是H。
16.权利要求1-10和13任一项的化合物，其中Rla是H且Rlb是_CH3。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中R5、R6、R7>R8和R9分别独立地是H、卤素、轻基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基或C1-C6烷氧基被0-3个卤素取代；可替代地，R5和R6或者R6和R7中的一个与和它们相连的碳原子一起形成被0-3个Rw 基团取代的稠合苯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基环。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其中R5、R6、R7>R8和R9分别是H。
19.权利要求1的化合物，其中Rla和Rlb分别独立地是H或C1-C6烷基； 可替代地，Rla和Rlb连接在一起形成-(CH2)n-；R2是H或C1-C4烷基；在每次出现时R3独立地是羟基或卤素；R4是H、羟基或C1-C6烷基；R5> R6> R7> R8和R9分别独立地是H、卤素、羟基、C「C6烷基或C「C6烷氧基，其中各C1-C6 烧基或C1-C6烷氧基被0-3个卤素取代；可替代地，R5和R6或者R6和R7中的一个与和它们相连的碳原子一起形成被0-3个Rw基团取代的稠合苯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基环；各Rki独立地是卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基或C1-C6烷氧基被0-3个卤素取代； m是0，1或2 ；和 η是1或2。
20.权利要求1的化合物，选自4- (4-甲基哌嗪-1-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-IH-苯并[d]咪唑； 1-(萘-1-基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-IH-苯并[d]咪唑；1-(苯磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-IH-苯并[d]咪唑；2-甲基-1-(1-萘磺酰基)-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-.基-IH-苯并咪唑2-乙基-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-.基-IH-苯并咪唑4-(4-乙基哌嗪-1-基)_1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑2-丁基-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-.基-IH-苯并咪唑2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-IH-1-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 4- (4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑；1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基} -IH-苯并咪唑； 1-[(2-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-l-[(3-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-(2-萘磺酰基)-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；4-哌嗪-1-基-1- {[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-IH-苯并咪唑；1-[(3-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；4-哌嗪-1-基-1- {[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-IH-苯并咪唑；1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基} -IH-苯并咪唑； 2-甲基-1-K4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 4-哌嗪-1-基-1- {[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-IH-苯并咪唑；1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(4-甲基-1-萘基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；4-哌嗪-1-基-1- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-IH-苯并咪唑； 4-哌嗪-1-基-1- {[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-IH-苯并咪唑； 4-哌嗪-1-基-1- {[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-IH-苯并咪唑；2-甲基-1-(2-萘磺酰基)-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基} -IH-苯并咪唑； 2-甲基-1-K2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-4-哌嗪-1-基-1- {[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -IH-苯并咪唑； 2-甲基-4-哌嗪-1-基-1- {[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -IH-苯并咪唑；1-[(5-氯-1_萘基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-1-K4-甲基-1-萘基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(2_氯苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 1-[(3_氯苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-IH-苯并咪唑； 1-[(3_氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 1-[(2_氯苯基)磺酰基]-2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3_氯苯基)磺酰基]-2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-(1-甲基乙基)-1-(萘-1-基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(5-氯萘-1_基)磺酰基]-2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-l-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-IH-苯并咪2-(1-甲基乙基)-1-[(4-甲基萘-1-基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2，5_ 二甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-氟-3-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3-氟-2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2_氯苯基)磺酰基]-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；1-[(3_氯苯基)磺酰基]-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；1-[(3_氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(萘-1-基磺酰基)-IH-苯并咪唑；1-[(2_氯苯基)磺酰基]-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；1-[(3_氯苯基)磺酰基]-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(萘-1-基磺酰基)-IH-苯并咪唑；1-[(3_氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；1-[(2，3_ 二氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2，5_ 二氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-氯-5-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2，6_ 二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3-氟-2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3-氯-5-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-乙氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑；2-甲基-4- (3-甲基哌嗪-1-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-IH-苯并咪唑； 1-[(2_氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 1-[(3_氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 1-[(3_氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 4- [ (3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪-1-基]_2_甲基-1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑； 4- [ (3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪-1-基]_2_甲基-1-(萘-1-基磺酰基)-IH-苯并咪唑； 1-[ (2-氯苯基)磺酰基]-4- [ (3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪基]-2-甲基-IH-苯并咪唑；4- [ (3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪-1-基][ (3-氟苯基)磺酰基]_2_甲基-IH-苯并咪唑；1-[(3_氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-IH-苯并咪唑；6-氟-1-(萘-1-基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氟-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 6-氟-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚_2_基]-1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑； 4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-1-(萘-1-基磺酰基)-IH-苯并咪唑；1-[(2_ 氯苯基)磺酰基]-4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-IH-苯并咪唑； 4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]_1_[ (3-氟苯基)磺酰基]-IH-苯并咪唑；1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂二环[2. 2. 1] 庚-2-基]-IH-苯并咪唑；4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚-2-基]-2-甲基-1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑；4-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂二环[2. 2. 1]庚-2-基]_2_ 甲基 _1_(萘-1-基磺酰基)-IH-苯并咪唑；1-[(2_ 氯苯基)磺酰基]-4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚-2-基]-2-甲基-IH-苯并咪唑；4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]_1_[ (3-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-IH-苯并咪唑；1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂二环[2. 2. 1]■2-基]-2-甲基-IH-苯并咪唑；2--甲基-ζH(3R) -3--甲基哌嗪-1-基].-1--(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑；2--甲基-ζH(3R) -3--甲基哌嗪-1-基].-1--(1-萘磺酰基)-IH-苯并咪唑2--甲基-ζH(3S) -3--甲基哌嗪-1-基].-1-_(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑；2--甲基-ζH(3S) -3--甲基哌嗪-1-基]_-1--(1-萘磺酰基)-IH-苯并咪唑4-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-IH-苯并咪唑；4- (3-乙基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑；4- (3-异丙基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑；4-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-IH-苯并咪唑；1-[ (2-氯苯基)磺酰基]-4- (3-异丙基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑；4- (3-异丁基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑；4-(3-异丁基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-IH-苯并咪唑；1-[ (2-氯苯基)磺酰基]-4- (3-异丁基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑；1-[(5-氯-1_萘基)磺酰基]-2-甲基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；1-[(5-氯-1_萘基)磺酰基]-2-甲基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑；和4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-IH-苯并咪唑；或其互变异构体、立体异构体或药学可接受的盐。
21.一种组合物，包含权利要求1-20任一项的化合物和药学可接受的载体。
22.一种在受试者中调节5-HT6受体功能的方法，包括以有效调节5-HT6受体功能的量给需要的受试者施用权利要求1-20任一项的化合物。
23.权利要求1-20任一项的化合物，用作药物。
24.权利要求1-20任一项的化合物在制备用于治疗5-HT6相关性障碍的药物中的应用。
25.权利要求M的应用，其中所述5-HT6相关性障碍是中枢神经系统(CNS)疾病或障碍。
26.权利要求M或25的应用，其中所述5-肌6相关性障碍选自精神病、焦虑、抑郁、癫痫、强迫观念和行为的障碍、偏头痛、认知障碍、睡眠障碍、进食障碍、厌食症、肥胖、食欲亢进、贪食症、恐慌发作、药物滥用戒断导致的障碍、与精神分类症有关的认知缺损、胃肠道疾病、肠易激综合征、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、注意力缺陷多动症、特征在于神经生长受损的神经变性疾病及疼痛。
27.权利要求沈的应用，其中所述5-HT6相关性障碍选自抑郁、认知障碍、与精神分类症有关的认知缺损、记忆障碍、与阿尔茨海默病有关的认知功能障碍及疼痛。
28.一种合成权利要求1的化合物的方法，包括 a)将式IA的化合物
与式IB的化合物反应
其中X是R2或保护基； 以形成式IC的化合物；
其中Rla、Rlb和R2-R9如权利要求1定义；并且如果X是R2，那么形成式I的化合物；或如果X是保护基，该方法还包括b)将式IC的化合物脱保护，以形成不受保护的化合物； 其中如果R2是H，那么形成式I的化合物；或如果R2不是H，该方法还包括c)将Ga-R2或Ga= R2与所述不受保护的化合物反应； 其中Ga是活化基团；其中形成式I的化合物。
全文摘要
本发明涉及式I的1-(芳磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑化合物或其互变异构体、立体异构体或药学可接受的盐，其中组成变量如说明书定义，包含所述化合物的组合物，以及制备和使用所述化合物的方法。
文档编号C07D235/22GK102209713SQ200980144578
公开日2011年10月5日 申请日期2009年11月10日 优先权日2008年11月11日
发明者S·N·海达尔, P·M·安德烈, H·云, A·J·罗比乔德 申请人:惠氏有限责任公司