专利名称：氨基甲酸酯化合物或其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为医药组合物、特别是用于治疗FAAH相关疾病的医药组合物的有效成分有用的氨基甲酸酯化合物或其盐。
背景技术：
尿频可以大致分为日间尿频和夜尿症(日本排尿機能学会誌、第14卷、2003年)。 日间尿频是指白天的排尿次数过多这样的患者的自诉症状，为了方便起见有时用次数规定日间尿频(例如8次以上)。与此相对，夜尿症是指“夜间因1次或多次排尿而必须起床的主诉”，其被定义为一种新的疾病(International Continence Society :ICS、2002 年)。夜尿症的产生被认为与各种原因有关，作为主要因素可以举出夜间多尿、夜间膀胱容量降低 (尿意唤醒阈降低)、睡眠障碍等。这里所说的夜间多尿是指夜间产生的尿量增多，设定为夜间排尿量超过1天的排尿量的20(低龄)% -33(高龄)％的情况(BJU International, 第90卷、第18-20页、2002年)。另外，夜尿症与睡眠障碍存在双向关系，一方面存在夜尿症导致继发性睡眠障碍产生的模式，另一方面也存在由于睡眠障碍而引起继发性夜尿症的模式(排尿障害” r ^力、第13卷、2005年)。无论哪种模式，都是妨碍睡眠、导致QOL 降低的疾病，在高龄者的情况下还会因排尿起夜时摔倒而导致骨折。日间尿频和夜尿症未必并发，在夜尿症的患者中也有很多人日间是正常的。这是由于日间尿频与夜尿症的原因不同，夜尿症的产生原因有夜间多尿、夜间膀胱容量降低、睡眠障碍等多种原因，因此，虽然尿频治疗中的首选药物抗胆碱能药对日间尿频患者显示出效果，但对于夜尿症患者效果并不充分(Int Urogynecol J、第18卷、第737-741页、2007 年)。由以上内容可知，对于针对夜尿症的新型机制的药物抱有很大期待。已知脂肪酸酰胺水解酶O^atty acid amide hydrolase ；FAAH)通过将内源性大麻素水角军而使其活性消失(Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids、第 66 卷、第 143-160 页、2002 年；British Journal of Pharmacology、第 141 卷、第 253-262 页、2004 年；Nature、第 384 卷、第 83-87 页、1996 年；Biochemical Pharmacology、第 62 卷、 第517-5 页、2001年)。内源性大麻素(endocarmabinoid)是作用于大麻素受体而发挥生理作用的生物体内物质的总称。代表性的内源性大麻素有N-花生四烯酰乙醇胺、棕榈酰乙醇胺、油酰胺、2-花生四烯酸甘油酯，已知其在FAAH的作用下受到水解，活性消失。另夕卜，已知作为大麻(marihuana)的活性成分的Δ 9-四氢大麻酚可活化大麻素受体(Current Medicinal Chemistry、第 6 卷、第 6；35_664 页、1999 年)。哺乳动物中迄今已知两种大麻素受体CB1、CB2。CBl在中枢及末梢神经系统中表达，通过其活化引起精神作用和镇痛作用等。CB2在免疫系统组织中表达，通过其活化引起抗炎作用和镇痛(炎性)作用等。另一方面，已知在大鼠膀胱炎模型中，大麻素受体激动剂会增大膀胱容量并提高排尿阈值(The Journal of Neuroscience、第 22 卷、第 7147-7153 页、2002 年；Pain、第 76卷、第189-199页、1998年)；作为FAAH的底物之一的N-花生四烯酰乙醇胺是引起睡眠的物质(Brain Research、第812卷、第270-274页、1998年)；另外，对动物给用FAAH抑制剂时未观察到给用大麻素受体激动剂时观察到的幻觉、妄想、心动过速、直立性低血压等副作用(Nature Medicine、第9卷、第76-81页、2003年)，因此FAAH抑制剂可望成为副作用、依赖性的担心少的新型的夜尿症治疗剂。作为具有FAAH抑制活性的化合物，例如已知以下化合物。在专利文献1中，作为具有FAAH抑制活性，对神经性疼痛等的治疗有用的化合物， 公开了下式(A)表示的化合物。
权利要求
1.式(I)的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物选自由 4-(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[ (5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(4，5-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(4-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-(1Η-苯并咪唑-2-基羰基)哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(1-甲基-IH-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-(1-苯并呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(5，6-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、和4-[(5-氯-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯组成的组。
3.—种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
4.一种用于治疗夜尿症、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征或慢性非细菌性前列腺炎/ 慢性骨盆疼痛综合征的医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。
5.权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于治疗夜尿症、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的医药组合物中的应用。
6.权利要求1所述的化合物或其盐在治疗夜尿症、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征中的应用。
7.一种夜尿症、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的治疗方法，其中，包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
全文摘要
本发明的课题在于提供作为用于治疗FAAH相关疾病的医药组合物的有效成分有用的化合物。本发明人对于具有FAAH抑制活性的化合物进行了广泛深入的研究，结果确认了在哌嗪的4位上键合有苯并咪唑-2-基羰基、苯并呋喃-2-基羰基等的哌嗪-1-甲酸酯化合物具有优良的FAAH抑制活性，并且具有有效膀胱容量增大作用、睡眠障碍改善作用、抗利尿作用和针对膀胱疼痛等下尿路疼痛的镇痛作用，从而完成了本发明。本发明的氨基甲酸酯化合物具有优良的FAAH抑制活性，能够作为FAAH相关疾病、特别是夜尿症、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的预防和/或治疗剂使用。
文档编号C07D401/12GK102209718SQ200980144450
公开日2011年10月5日 申请日期2009年11月5日 优先权日2008年11月6日
发明者宗像亮介, 染谷晃好, 桧垣雅英, 石井孝拓, 菅根隆史, 青木敏 申请人:安斯泰来制药株式会社