专利名称：制备氨基酸衍生物的新方法
制备氨基酸衍生物的新方法本专利申请涉及一种制备氨基酸衍生物的新方法。特别地，本专利申请涉及改进的制备拉科酰胺(LCM)，(R)-2-乙酰氨基_N_苄基-3-甲氧基丙酰胺(它是有效的解痉药)的方法。
权利要求
1.一种制备基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法， 包括下述步骤(a)将2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)拆分为00-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺⑴和(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)；(b)将由此获得的(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)消旋化；并且(c)将得到的2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)进一步拆分。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用手性固定相(CSP)和流动相通过手性色谱分离进行拆分。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于通过多重柱色谱(MCC)进行手性色谱分离。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述手性固定相(CSP)是涂覆或固定于二氧化硅骨架上的多糖手性选择剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述多糖手性选择剂选自纤维素三甲基苯甲酸酯)、纤维素三苯甲酸酯、直链淀粉三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三 (3，5- 二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3，5- 二氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三[(幻-α-甲基苄基氨基甲酸酯]和纤维素三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。
6.根据权利要求2到5任一项所述的方法，其特征在于所述流动相选自庚烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚及其混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述流动相是乙酸乙酯和甲醇或乙腈的混合物。
8.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于通过使(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)与选自下述的碱反应进行消旋化甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、 碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、1，8_ 二氮杂二环[5. 4. 0]十一-7-烯以及强或弱碱性离子交换树脂。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述碱选自甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、 碳酸钾和碳酸钠。
10.根据权利要求8所述的方法，其在20°C_80°C的温度下进行。
11.根据权利要求8所述的方法，其在选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和乙腈的溶剂中进行。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于根据下述步骤制备2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)⑴使式(Via)化合物
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于与苄胺反应之前在步骤(i)中原位形成式(Villa)化合物，其中X是离去基团并且R是C1,烷基
14.根据权利要求12或13所述的方法，其特征在于X是卤素，优选溴。
15.根据权利要求12到14任一项所述的方法，其特征在于通过使2，3-二溴丙酸乙酯 (Vila)或2，3_ 二溴丙酸甲酯(VIIb)与甲醇钠在低于10°C的温度下在甲醇中反应原位生成化合物(Via)。
16.根据权利要求12到15任一项所述的方法，其特征在于在存在甲醇的情况下在过量氨水中进行步骤(ii)。
17.根据权利要求12到16任一项所述的方法，其特征在于在50°C-70°C的温度下进行步骤(iii)。
18.一种制备基本上光学纯的(R)_2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法，包括下述步骤⑴使2，3_ 二溴丙酸乙酯(Vila)或2，3_ 二溴丙酸甲酯(VIIb)与甲醇钠在甲醇中在存在氯甲酸烷基酯，然后存在苄胺的情况下反应；
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于根据下述步骤制备2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)⑴使0-甲基-D，L-丝氨酸⑴乙酰化
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于在乙酸酐存在的情况下在选自由乙酸、 甲苯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙酸异丁酯、二氯甲烷、水及其混合物组成的组的溶剂中进行步骤(i)。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于在选自由硼酸、苯基代硼酸、3，4，5-三氟苯基代硼酸、2_(N，N-二-异丙基氨基甲基)苯基代硼酸和2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基代硼酸组成的组的催化剂存在的情况下进行步骤(ii)。
22.根据权利要求19所述的方法，其特征在于在二环己基-(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)存在的情况下在选自由四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷组成的组的溶剂中进行步骤(ii)。
23.根据权利要求19、21和22任一项所述的方法，其特征在于在回流温度下在选自由甲苯、N-甲基吡咯烷酮及其混合物、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、环戊基甲醚、二正丁基醚和氟苯组成的组的溶剂中进行步骤(ii)。
全文摘要
本申请涉及制备氨基衍生物的可供选择的方法。特别地，本申请涉及改进的制备拉科酰胺(LCM)，(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的方法，其是有效的解痉药。在一个特别的方面，本发明涉及制备光学富集的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法，该方法包括拆分2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。
文档编号C07C237/06GK102209707SQ200980144201
公开日2011年10月5日 申请日期2009年11月6日 优先权日2008年11月7日
发明者A·托马斯, A·莫斯沙尔特, D·布维, J·哈曼, R·坎茨勒, V·皮尼拉 申请人:优时比制药有限公司