马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种合成马沙骨化醇及其中间体的新方法。该方法以维生素D2为起始原料，得到式II化合物后，经过氧化、手性还原、接侧链，接着引入C-1位羟基，光化学翻转等步骤创造性地合成马沙骨化醇。
【专利说明】马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物的合成方法，更具体而言，本发明涉及马沙骨化醇的合成方法，新颖的反应中间体及该中间体的合成方法及其用途。
【背景技术】
[0002]马沙骨化醇(Maxacalci to I, CAS N0.:103909-75-7)英文化学式为:22-Oxacalcitriol; (IR,3S,5Z)-4-Methylene-5-[(2E)~2~[(IS, 3aS, 7aS)-octah ydro-1-[(IS)-1- (3-hydroxy-3-Methylbutoxy)ethyl]-7a-Methyl-4H-1nden-4-ylidene]ethylidene]-l, 3_cyclohexanediol,是日本中外制药有限公司开发的第三代活性维生素D3类药物，于2000年在日本上市，其注射液(商品名Oxarol)用于治疗肾透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT);其软膏剂(商品名Oxarol)用于治疗银屑病等干癣类皮肤病。目前涉及到合成的专利包括W02012/122451、W02001079166、US5436401、CN102796134以及 JP20111573261。
[0003]US5436401A公开了一种合成马沙骨化醇的方法，其以I α -羟基脱氢表雄酮为原料，经过侧链及A环改造，接着利用光化学反应打开B环，最后加热重排制得马沙骨化醇。但是I α -羟基脱氢表雄酮是通过微生物发酵制备，原料的来源受到很大的限制，而且合成步骤多，有几步反应收率比较低，不太适于大规模工业生产。
[0004]W02012/122451对马沙骨化醇的合成进行了较大的改进，其以维生素D2类化合物经适当改造后的产物作为起始原料，缩减了反应步骤，但是该方法中对C-20酮进行还原时使用到NaBH4，主产物为相反构型，大大制约了该工艺的应用。
[0005]CN102796134主要针对W02012/122451合成工艺的不足，重点对W02012/122451所涉及的中间体C-20酮的还原进行了改进，利用不对称还原，得到单一构型的产物。
[0006]JP20111573261利用维生素D2为起始原料，按照专利US4866048的方法得到化合物X，化合物X在四氢铝锂作用下得到化合物r (S构型)和V" (R构型)，它们的比例为35:65，化合物N' (S构型)为需要的构型(收率只有24%)，合成的效率太低。
[0007]
【权利要求】
1.一种式III所示的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R选自硅醚类保护基，优选叔丁基二甲基硅基、二甲基娃基、二乙基娃基、叔丁基二苯基娃基或二异丙基娃基。
3.一种制备权利要求1所述式III化合物的方法，其特征在于，所述方法包括:式II化合物在催化剂的存在下经氧化剂氧化得到式III化合物，其中R如权利要求1所定义:
4.根据权利要求3的方法，其特征在于:所述氧化剂选自氧气；所述催化剂选自铜催化剂，优选2，2-联吡啶-铜络合物。
5.一种式IV所示的化合物:
6.一种制备权利要求5所述式IV化合物的方法,其特征在于,所述方法包括:由式III化合物在手性助剂存在下，利用硼烷还原得到式IV化合物，其中R如权利要求1所定义:
7.根据权利要求6的方法，其特征在于:其中所述的手性助剂选自(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，(R) -2-乙基-CBS-恶唑硼烷或(R) _2_异丙基-CBS-恶唑硼烷。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于:其中所述的硼烷选自BH3、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷三乙胺络合物、硼烷乙醚络合物、硼烷二甲硫醚络合物或者硼烷N，N-二乙苯胺络合物。
9.根据权利要求6的方法，其特征在于:式III化合物与手性助剂、硼烷的摩尔比为1:0.1~1:1~2，优选为1:0.6:1 ;反应温度为-60°c~0°C，优选为_20°C。
10.一种式VI所示的化合物:
11.一种制备权利要求10所述式VI化合物的方法，其特征在于，所述方法包括: 步骤1:式IV化合物在碱性条件下转变成式V化合物:
12.—种制备式I所示的马沙骨化醇的方法:
13.权利要求1所述的式III化合物在制备马沙骨化醇中的用途。
【文档编号】C07C401/00GK103508999SQ201310475989
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2013年10月12日 优先权日:2013年10月12日
【发明者】郑国君, 王亚平, 冯时 申请人:浙江海正药业股份有限公司