帕立骨化醇关键中间体的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种帕立骨化醇关键中间体(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛的制备方法，以[[(3R，5R)-3,5-双[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]甲基]二苯氧化膦为原料，经过维悌希反应、氧化、脱TBS得到目标产品。
【专利说明】帕立骨化醇关键中间体的合成工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种帕立骨化醇关键中间体的新型合成方法，特别涉及化合物
(S)-2- ((IR, 3AS, 7AR, E) ~4~ (2- ((3R, 5R) -3，5- 二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛合成方法。
技术背景
[0002]化合物(S)-2- ((IR，3AS，7AR，E) ~4~ (2~ ((3R，5R) _3，5- 二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醒，英文名为(S)-2-((lR，3aS，7aR，E)-4- (2- ((3R,5R)-3, 5-dihydroxycyclohexylidene)ethylidene)-7a-methyl_octahydro-lH-1nden-1-yl) propanal,结构式为:
[0003]
【权利要求】
1.一种制备帕立骨化醇关键中间体⑶-2- ((IR，3AS，7AR，E) -4- (2- ((3R，5R) -3，5- 二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛的工艺方法，其特征是以[[(3R，5R)-3，5-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]甲基]二苯氧化膦为起始原料，经过维悌希反应、氧化、脱TBS得到(S) -2- ((IR，3AS，7AR，E) -4- (2- ((3R，5R)-3，5-二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛，合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的3步反应是， (1)以[[(3R，5R)-3，5-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]甲基]二苯氧化膦为起始原料，经过维悌希反应，得到2，
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的合成化合物2所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶中的一种或几种的混合物；所述的合成化合物3的氧化反应所用的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶、三氧化铬、双氧水、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物；所述的脱TBS保护反应所用的试剂选自TBAF、批啶、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的合成化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、N, N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯中的一种或几种的混合物；所述的合成化合物3所用的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二苯醚、呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物；所述的合成化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二苯醚、呋喃、水中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的合成化合物2的亲核取代反应温度是室温-溶剂的回流温度；所述的合成化合物3所用的反应温度是室温-溶剂的回流温度；所述的合成化合物4所用的反应温度是(TC -溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-5的方法，其特征在于，所述的合成化合物2的反应温度是-78°C至室温；所述的合成化合物3所用的反应温度是室温；所述的合成化合物4所用的反应温度是溶剂的回流温度。
【文档编号】C07C401/00GK103965087SQ201410186301
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2014年5月5日 优先权日:2014年5月5日
【发明者】邓泽平, 陈芳军 申请人:湖南华腾制药有限公司