度骨化醇肠溶片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于度骨化醇制剂领域，具体涉及到度骨化醇肠溶片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 度骨化醇是一种具有生物活性的维生素 D2类似物，可进一步形成维生素1 a -D 2， 在肝脏中代谢，对骨骼和肠道的影响较小。度骨化醇主要作用于甲状旁腺，能有效地抑制全 段甲状旁腺激素（iPTH)的分泌，较小程度增加血钙和血磷浓度。2000年，度骨化醇被FDA 批准用于降低进行性慢性肾透析的SHPT患者的iPTH水平。与骨化三醇相比，高钙血症和 高磷血症的发生率低更加安全有效，是骨化三醇和阿法骨化醇的升级换代产品。
[0003] 目前，度骨化醇的主要制剂形式是软胶囊剂和注射剂。剂型比较单调，且生产周期 较长、生产工艺复杂、制剂的物理稳定性较差，某些辅料(软胶囊内填充的植物油）稳定性也 较差。注射剂的顺从性较低。度骨化醇肠溶片在现有技术中没有报道，原因是其不能长期 稳定存在，生物利用度不高，药物溶出是其限制因素。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种有效成分含量高、生物利用度高、稳定性好的度骨化 醇肠溶片，既能提高其生物利用度，增加患者顺从性，还能降低生产成本。为此，发明人通过 大量试验研究，最终获得了本发明的度骨化醇肠溶片及其制备方法，包括把度骨化醇溶解 于PEG6000来增加溶出度。
[0005] 本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的度骨化醇肠溶 片。该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成，其中肠溶包衣层包含重量百分比为5-15%的肠溶 材料，片芯由下列重量百分比的组分制成： 度骨化醇0. 0005%~0. 0050% PEG6000 20.0-30.0% 填充剂 50.0-70.0% 崩解剂5.0-10.0% 抗氧剂0.01-0.2% 粘合剂适量 润滑剂适量 其优选处方中肠溶包衣层包含重量百分比为10%的肠溶材料，片芯由下列重量百分比 的组分制成： 度骨化醇0.0025% PEG6000 25.0% 填充剂65. 0% 崩解剂8.0% 抗氧剂〇. 1% 粘合剂适量 润滑剂适量 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇肠溶片，其中，所述填充剂选自淀粉、乳 糖、糊精、可压性淀粉、微晶纤维素和糖粉中的一种或几种。
[0006] 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇肠溶片，其中，所述崩解剂选自羧甲 基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或 几种。
[0007] 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇肠溶片，其中，所述抗氧剂选自亚硫 酸钠、焦亚硫酸钠、维生素 C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、抗坏血酸棕榈酸酯、α -生 育酚和没食子酸丙酯中的一种或几种。
[0008] 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇肠溶片，其中，所述粘合剂选自淀 粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中一种或几种。
[0009] 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇肠溶片，其中，所述润滑剂选自硬脂 酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。
[0010] 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇肠溶片，其中，所述肠溶材料选自醋 酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的一 种或几种。
[0011] 该片的制备方法为： 1) 称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用； 2) 加热聚乙二醇6000至50-60°C，加入过筛后的度骨化醇，至溶解，放冷至室温，微粉 化。
[0012] 3)取过筛后的粘合剂和肠溶材料加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液； 4) 将微粉化度骨化醇混合物、填充剂、崩解剂和抗氧剂按等量递加法混合均匀，加入上 述粘合剂溶液制成软材； 5) 用20目筛制粒后，30-50°C下干燥30-60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压 片，制得片芯。
[0013] 6)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
[0014] 该片的制备方法进一步优选为： 1) 称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用； 2) 加热聚乙二醇6000至55°C，加入过筛后的度骨化醇，至溶解，放冷至室温，微粉化； 3) 取过筛后的粘合剂和肠溶材料加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液； 4) 将微粉化度骨化醇混合物，填充剂，崩解剂和抗氧剂按等量递增法混合均匀，加入上 述粘合剂溶液制成软材； 5) 用20目筛制粒后，40°C下干燥45min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得 片芯； 6) 用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
[0015] 本发明的有益效果是： 1. 该制剂中度骨化醇的含量显著增加，降低药物的服用量； 2. 通过制备度骨化醇固体分散体，提高了度骨化醇的溶出速度，其生物利用度显著提 高，某种程度上减小了光和空气对度骨化醇的影响，提高了其稳定性。
[0016]
【具体实施方式】
[0017] 下边结合实施例，对本发明的一种度骨化醇肠溶片及其制备方法进一步说明，下 述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。凡是在 本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的 保护范围之内。
[0018] 实施例1度骨化醇肠溶片 1000片的处方为： 片芯由下列重量百分比的组分制成： 度骨化醇2. 5mg PEG6000 65g 可压性淀粉200g 交联聚维酮24g 焦亚硫酸钠0. 6g 羟丙纤维素适量 滑石粉适量 肠溶包衣层包含重量百分比为10%的醋酸纤维素酞酸酯。
[0019] 1)制备方法为：称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用； 2) 加热聚乙二醇6000至55°C，加入过筛后的度骨化醇，至溶解，放冷至室温，微粉化； 3) 取过筛后的羟丙纤维素和醋酸纤维素酞酸酯加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶 液； 4) 将微粉化度骨化醇混合物，可压性淀粉，交联聚维酮和焦亚硫酸钠按等量递增法混 合均勾，加入上述粘合剂溶液制成软材； 5) 用20目筛制粒后，40°C下干燥45min，过20目筛整粒，加入滑石粉混匀后压片，制得 片芯； 6) 用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
[0020] 实施例2度骨化醇肠溶片 1000片的处方为： 片芯由下列重量百分比的组分制成： 度骨化醇2. 5mg PEG6000 90g 糊精170g 低取代羟丙基纤维素20g 叔丁基对羟基茴香醚0. lg 预胶化淀粉适量 硬脂酸镁适量 肠溶包衣层包含重量百分比为15%的醋酸纤维素苯三酸酯。
[0021] 1)称取处方量的原辅料，分别过120目筛备用； 2) 加热聚乙二醇6000至55°C，加入过筛后的度骨化醇，至溶解，放冷至室温，微粉化； 3) 取过筛后的预胶化淀粉和醋酸纤维素苯三酸酯加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣 溶液； 4) 将微粉化度骨化醇混合物，糊精，低取代羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚按等 量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材； 5) 用20目筛制粒后，40°C下干燥45min，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片，只 得片芯； 6) 用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
[0022] 实施例3度骨化醇肠溶片 1000片的处方为： 片芯由下列重量百分比的组分制成： 度骨化醇2. 5mg PEG6000 75g 微晶纤维素120g 乳糖60 g 交联羧甲基淀粉钠24g 抗坏血酸棕榈酸酯0. 3g 聚维酮适量 微粉硅胶适量 滑石粉适量。
[0023] 肠溶包衣层包含重量百分比为15%的羟丙基纤维素酞酸酯。
[0024] 1)称取处方量的原辅料，分别过80目筛备用； 2)加热聚乙二醇6000至55°C，加入过筛后的度骨化醇，至溶解，放冷至室温，微粉化。
[0025] 3)取过筛后的聚维酮和羟丙基纤维素酞酸酯加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣 溶液； 4) 将微粉化度骨化醇混合物，微晶纤维素，乳糖，交联羧甲基淀粉