一种微生物转化制造1α-羟基维生素D的方法
【专利摘要】本发明公开了本发明是有关治疗骨质疏松症的药物1-α-羟基维生素D2或D3，即阿法骨化醇（paricalcitol）和度骨化醇（Doxercalciferol）的一种新的工业制备方法。采用假诺卡菌CGMCC?No.5098对维生素D的1位进行微生物转化，一步直接得到1-α-羟基维生素D。本发明方法比化学法温和，无须保护和使用有毒的二氧化硒进行氧化，而且具有区域选择性，不需要进行基团保护，生物转化收率高达40-50%，环境友好，通过一步转化反应，大大缩短工艺路线，提高收率，降低制造成本，将已知的合成阿法骨化醇和度骨化醇的6步左右的化学反应缩短为一步，总收率提高到40-50%。
【专利说明】—种微生物转化制造1 a -羟基维生素D的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学及生物制药，尤其是治疗骨质疏松症的药物1-a-羟基维生素D2或D3,即阿法骨化醇(paricalcitol)和度骨化醇(Doxercalciferol)制备【技术领域】。
【背景技术】
[0002]阿法骨化醇(paricalcitol)和度骨化醇(Doxercalciferol)活性维生素药物，临床上用于骨质疏松症及各种原因造成的佝偻病、骨软化症。
[0003]1-a -羟基维生素D类药物主要被用来治疗骨质疏松症和慢性肾衰竭等其他疾病。目前主要采用化学合成方法来生产制造。采用维生素D的1-a-位进行化学直接羟基化，是非常困难的，产率非常低。1-a-羟基维生素D的已知合成大多采用化学合成法，主要采用维生素D作为原料，经过酯化保护、环和、氧化、开环、纯化等多步反应生成。化学合成需进行多步的基团保护和脱保护，运用光照反应，开环和异构化，步骤繁多，分离纯化复杂。在生产上操作复杂，收率偏低，在10%左右。
【发明内容】
[0004]鉴于现有技术的以上不足，本发明的目的是提供一种制备1- a -羟基维生素D2或D3,即阿法骨化醇(paricalcitol)和度骨化醇(Doxercalciferol),使之具有生产工序简化、收率高、环境友好且制造成本低的优点。
[0005]本发明的目的是通过如下手段来实现的。
[0006]一种微生物转化制造I a -羟基维生素D的方法，采用假诺卡菌CGMCC N0.5098对维生素D的I位进行微生物转化，一`步直接得到1- a -羟基维生素D:
[0007]
【权利要求】
1.一种微生物转化制造I a -羟基维生素D的方法，采用假诺卡菌CGMCC N0.5098对维生素D的I位进行微生物转化，一步直接得到1- a -羟基维生素D:
2.根据权利要求1所述的一种微生物转化制造Ia -羟基维生素D的方法，其特征在于，所述反应物维生素D可为维生素D2或维生素D3 ;相应目标产物为1- a -羟基维生素D2或1- a -羟基维生素D3。
3.根据权利要求1所述的一种微生物转化制造Ia -羟基维生素D的方法，其特征在于，所述溶解维生素D底物的复合溶剂由聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸非离子型表面活性酯和乙醇构成。
4.根据权利要求1所述的一种微生物转化制造Ia -羟基维生素D的方法，其特征在于，所述环糊精采用(6-环糊精或/和Y-环糊精。
5.根据权利要求1所述的一种微生物转化制造Ia -羟基维生素D的方法，其特征在于，环糊精与维生素D的比例为最好为3:1。
6.根据权利要求1所述的一种微生物转化制造Ia -羟基维生素D的方法，其特征在于，培养过程中产生I位的羟基化物的转化的时间最好是4天。
7.根据权利要求4所述的一种微生物转化制造Ia -羟基维生素D的方法，其特征在于，所述环糊精采用2，6- 二甲基-P -环糊精。
【文档编号】C12R1/01GK103451242SQ201310311859
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年7月23日 优先权日:2013年7月23日
【发明者】陆群, 冯海婷, 周傲群, 李正龙 申请人:西南交通大学