一种马沙骨化醇的新结晶形式的制作方法
【专利摘要】本发明涉及马沙骨化醇水合物（一种马沙骨化醇的新结晶形式），其具有卓越的技术--性能（例如在晶体悬浮液配方的制备中），并且具有卓越的稳定性。
【专利说明】—种马沙骨化醇的新结晶形式
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及马沙骨化醇(maxacalc i to I)水合物(一种马沙骨化醇的新结晶形式)，其具有卓越的技术性能(例如在晶体悬浮液配方的制备中)，并且具有卓越的稳定性。
【背景技术】
[0002]维生素D通过在肠、肾、骨和甲状旁腺上的作用而在钙及磷酸盐体内平衡中扮演重要角色已久为人知。这些作用通过活化的、荷尔蒙形式的I a，25- 二羟基维生素D3 [I a，25 (OH)2D3]以及维生素 D 受体(VDR) (Molecular Aspects of Medicine 2008，29(6):433-52)而被介导。VDR是类固醇/甲状腺激素超家族的成员，并且含有高度保守的N-末端DNA结合域以及较不保守的C-末端配体结合域。
[0003]维生素D3在钙代谢、细胞增殖和细胞分化中的核心作用使其成为治疗多种疾病(包括癌症、骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进和银屑病)的有吸引力的候选者。不幸的是，I a，25 (OH)2D3提高血清钙和磷酸盐的高效能阻止了其在大多数情况下的治疗应用。响应于该限制，维生素D模拟物已经被开发，其具有更大的选择性，这允许具有较少毒副作用的更有效的干预(Molecular Aspects of Medicine 2008; 29 (6): 433-52)。
[0004]维生素D及其衍生物具有重要的生理作用。在美国专利号4，891，364中描述了用于维生素D衍生物的合成方法。并且数种这些模拟物已经被批准用于病人，包括用于治疗银屑病的钙泊三醇(calcipotriol) (Dovonex? ；Leo Pharmaceuticals, Copenhagen,Denmark)和钙泊三醇(calcipotriene) (Daivonex?)(分别为美国专利号5, 292, 727和4，866，048)、用于治疗甲状腺机能亢进的骨化三醇(calcitol) (I a，25- 二羟基维生素D )(美国专利号4，308，264 )、用于治疗甲状腺机能亢进的帕立骨化醇(paracalc i to I)(Zemplar?; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)(美国专利号 5，246，925)、用于降低升高的甲状旁腺激素水平的度骨`化醇(doxercalciferol) (Hectorol?; Bone CareInt, Madison, WI)(美国专利号4，555，364)、被用作具有低血钙活性的抗甲状旁腺机能允进和抗银屑病药物的马沙骨化醇(Maxacalcitol) (OxaroI? ;Chugai Pharmaceuticals,Tokyo, Japan) (Organic Process Research & Development 2005, 9, 278 287)以及被用在钙平衡和骨代谢的调节中的阿法骨化醇(alfacalcidol) (Kidney Int 1990，38，S22-S27; Nephrol Dial Transplant 2002, 17，2132 - 2137; Kidney Int.1999，55 (3):821-32; Endocrinology 1993, 133, 2724 - 2728; Curr Opin Investig Drugs.2004 S印;5 (9):947-51 )。新颖的维生素D衍生物已经被开发以保持在特定疾病的治疗中在减少相关的副作用的同时的有效性。
[0005]马沙骨化醇是所谓的“非血钙”维生素D模拟物，它具有突出的分化诱导/抗增殖特性和降低的引起高钙血症的能力。化学上，马沙骨化醇是(+)-(57,7^ 205)-20-(3-羟基-3-甲基丁氧基)_9，10-断孕甾-5,7，10(19)-三烯-1 a ,30-二醇，也被称为22-氧杂-1 a，25-(OH)2 D3、22_ 奥沙骨化三醇(oxacalcitrol 或 oxacalcitriol) (OTC)0 马沙骨化醇是I a，25- 二羟基维生素D3的22-氧杂-模拟物，它含有取代侧链的碳22的氧原子。马沙骨化醇已经被广泛地用作抗银屑病剂，并且受到了来自医学专家的高度评价。在日本，马沙骨化醇是以品牌名称Oxarof可商购的，并且已经被广泛地用于患有角化病(包括寻常型银屑病)的病人，显著地改善症状。
[0006]马沙骨化醇，它的化合物及合成方法在EP 0184112 A2、WO 2001096293 A和JP2908566 B2中有提及。
[0007]马沙骨化醇的物理性质可以在软膏的JP面试表(JP interview form forointment)中找到。报道的马沙骨化醇的熔点范围是109.8° C (开始熔化)至115.1° C(全部熔化)。马沙骨化醇的稳定性也被报道为在-80° C、惰性气体环境下的琥珀瓶中稳定36个月，在-20° C、惰性气体环境下的琥珀瓶中稳定6个月，并且在25° C、惰性气体环境下的琥珀瓶中储存4周后分解。
[0008]具有上述物理性质的马沙骨化醇是无水形式，这可以通过热重分析(TGA)(见图1)、X-射线粉末衍射(XRD)(见图2)以及差示扫描量热法(DSC)(见图3)来表征。
[0009]根据JP面试表，马沙骨化醇的无水形式在25。C表现出相当程度的分解。仍然需要更稳定形式的马沙骨化醇。
【发明内容】
[0010]本发明提供了一种马沙骨化醇的结晶形式，它是马沙骨化醇水合物。
[0011]本发明还提供了一种用于制备马沙骨化醇的结晶形式的方法。
【专利附图】
【附图说明】
[0012]图1示出了马沙骨化醇无水形式的热重分析(TGA)。在105° C下60分钟减重
0.18%表明了无水性质。
[0013]图2示出了马沙骨化醇无水形式的X-射线粉末衍射(XRD)。
[0014]图3示出了马沙骨化醇无水形式的差示扫描量热法(DSC)。熔点范围符合JP面试表。
[0015]图4示出了马沙骨化醇水合物的热重分析(TGA)。在120° C下240分钟减重4.48%表明了水合物性质。
[0016]图5示出了马沙骨化醇水合物的X-射线粉末衍射(XRD )。
[0017]图6示出了马沙骨化醇水合物的差示扫描量热法(DSC)。在约86° C的熔点显然不同于无水形式的熔点。
【具体实施方式】
[0018]本发明发现马沙骨化醇能够以至少两种结晶形式存在。一种是无水形式，这是在迄今的文献中报道的唯一形式。本发明提供一种马沙骨化醇的新结晶形式，马沙骨化醇水合物。
[0019]热重分析(TGA)、水含量分析(Karl-Fischer方法)、X_射线粉末衍射(XRD)以及差示扫描量热法(DSC)被用来表征马沙骨化醇水合物。
[0020]马沙骨化醇水合物的晶体结构中的溶剂(包括水)的量通过热重分析(TGA)来测量，结果如图4所示。马沙骨化醇水合物的特征在于通过热重分析(TGA)测量的在120° C下240分钟的减重为约4.5%。
[0021]马沙骨化醇水合物的晶体结构中的水的量通过Karl-Fischer (KF)方法来测量，结果如表1所示。马沙骨化醇水合物的特征在于通过Karl-Fischer方法测量的水含量为约4.2%。4.16%的水含量证实了水合物结构。
[0022]表1
【权利要求】
1.一种马沙骨化醇的结晶形式，其为马沙骨化醇水合物。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，其X-射线粉末衍射(XRD)图在约5.8，6.3， 12.0, 13.1, 13.5, 13.9, 14.2, 14.5, 14.9, 15.3, 16.0, 16.2, 17.0,17.9, 18.3, 19.3, 23.5, 24.0, 24.3, 25.4 和 26.2 度 ± 0.2 度 2 0 的 2 0 值处具有独特的峰。
3.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，通过热重分析(TGA)测量的在120° C下240分钟的减重为约4.5%。
4.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，通过Karl-Fischer方法测量的水含量为约4.2%。
5.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，通过差示扫描量热法(DSC)图谱测量的熔点为约86° C。
6.根据权利要求1所述的结晶形式，与无水形式相比，它能够更稳定地储存，在25°C、惰性气体环境下至少32天没有表现出分解。
7.一种用于制备马沙骨化醇水合物的结晶形式的方法，包括: Ca)在极性有机溶剂中溶解结晶的或非结晶的马沙骨化醇，以形成第一溶液； (b)将第一溶液与水结合，以形成第二溶液； (c)冷却第二溶液，以形成结晶沉淀物；以及 Cd)从第二溶液分离结 晶沉淀物，以获得马沙骨化醇水合物的结晶形式。
8.根据权利要求7所述的方法，其中马沙骨化醇水合物的结晶形式的特征在于其X-射线粉末衍射(XRD)图在约 5.8，6.3，12.0，13.1, 13.5，13.9，14.2，14.5，14.9，15.3, 16.0, 16.2, 17.0, 17.9, 18.3, 19.3, 23.5, 24.0, 24.3, 25.4 和 26.2 度土0.2度2 0的2 0值处具有独特的峰。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述极性有机溶剂是丙酮、乙腈、甲酸甲酯、甲醇或其混合物。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述极性有机溶剂是丙酮。
【文档编号】C07C401/00GK103588689SQ201310361233
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年8月19日 优先权日:2012年8月17日
【发明者】魏庆鹏, 黄沛蓁 申请人:台耀化学股份有限公司