一种氧化硫醚成亚砜的方法
【专利摘要】本发明公开了一种新的氧化硫醚化合物成为亚砜化合物的方法，具体是用N-氯代丁二酰亚胺作为一种氧化剂。在常温下氧化，可以减少过氧化物的产生，提高产品纯度。
【专利说明】一种氧化硫醚成亚砜的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体说是涉及到拉唑类化合物的氧化合成。
【背景技术】
[0002] 拉唑类化合物是一类质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃 酸分泌，防止胃酸的形成，用于治疗胃溃疡和食道返流等疾病，临床广泛应用的有奥美拉 唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等等。由于在其分子结构中有一个亚砜基团，其中的硫原 子具有手性，故其为一对光学异构体的外消旋体。不论是其消旋体或者光学异构体，其合成 中的关键步骤仍然是氧化反应，即将硫醚中间体氧化成亚砜化合物。
[0003] 氧化硫醚的氧化剂已经有很多的研究，其中最常用的当属过氧化氢、双氧水、次氯 酸钠、过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸以及用于手性氧化的过氧化氢异丙苯 等。
[0004] EP0174726B1公开了使用间氯过氧苯甲酸、亚溴酸钠、次氯酸钠或过气化氢作为催 化剂。
[0005] EP0302720A1公开了使用过氧化氢在钒化合物的存在下氧化硫醚的方法。
[0006] W02004/011455A1公开了一种在三氯氧化钒的存在下使用叔丁基过氧化氢氧化硫 醚的方法，反应溶剂选用醇、甲苯或与水的化合物。
[0007] W003/008406A1通过使用相应的前体与氧化剂在合适的溶液中反应，优选间氯过 氧苯甲酸作为氧化剂。
[0008] 现有氧化技术均易导致过度氧化或N氧化而产生砜和N氧化物,使其产品纯化过 程变得困难，因此需要改进氧化方法以减少杂质的产生。
[0009] 我们发现，使用N-氯代丁二酰亚胺作为氧化剂可以较好地避免砜和N氧化物的产 生，从而提高产物的纯度。此方法不要求低温反应也无需加热，没用到强酸强碱反应中也没 有有毒有害气体产生，对设备没有特殊要求，便于控制，反应处理过程十分简单。对比用现 有方法来看，本方法不但产率高，操作简单，经济环保并且砜和N-氧化物两个主要杂质明 显减少。
[0010] 以雷贝拉唑的氧化合成为例，本发明的反应式如下式：
【权利要求】
1. 用N-氯代丁二酰亚胺作为一种氧化剂，在常温下将硫醚化合物氧化成为亚砜类化 合物，从而制备兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等的一种方法。
2. 包括以下步骤： ① 硫醚溶于一定量的氯仿或其他适量溶剂，搅拌至完全溶解； ② 加入两倍拉唑类化合物摩尔数量的N-氯代丁二酰亚胺，室温下TLC监控反应至反应 完全； ③ 以纯水洗涤反应体系，然后分相，有机相干燥，蒸干即得粗品； ④ 粗品以本领域常用的重结晶和成盐结晶工艺精制，可得到高纯度的产品。
3. 本发明所指的亚砜类化合物包括：奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和其他治疗用途 的质子泵抑制剂。
4. 本发明所指的N-氯代丁二酰亚胺在此处是作为一种硫醚化合物的氧化剂，优化其 与硫醚的摩尔比为0. 5:1~3:1。
【文档编号】C07D401/12GK104418837SQ201310361093
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月19日 优先权日:2013年8月19日
【发明者】夏钊, 华坤鹏, 唐亮 申请人:长沙市如虹医药科技有限公司