基于4h-噻吩并[3,2-c]色烯的背板胶质乙酰酯酶抑制剂及其用法
【专利摘要】本文描述了可用于抑制背板胶质乙酰酯酶的化合物，以及包含这种化合物的组合物和它们用于治疗影响骨的疾病和障碍的方法。
【专利说明】基于4H-噻吩并[3,2-C]色烯的背板胶质乙酰酯酶抑制剂及其用法
[0001]本申请要求2011年5月27日提交的美国临时专利申请61/490，839的优先权，所述专利申请的全部内容被并入本文作为参考。
【技术领域】
[0002]本发明涉及背板胶质乙酰酯酶的小分子抑制剂、包括这些小分子抑制剂的组合物、以及它们的使用方法。
【背景技术】
[0003]骨健康取决于形成骨的成骨细胞和进行骨再吸收的破骨细胞之间的协调活动。“骨转换反映了合成代谢的细胞功能与分解代谢的细胞功能之间的平衡并通过将矿物质例如钙和磷释放到循环中确保了成熟的骨骼可以在受损时进行自身修理和维持其内分泌功能。” Allen, J.G.等人，T.Med.Chem., 53 (June 10, 2010),第 4332 - 4353 和 4332 页。许多疾病状态使这种平衡发生改变，导致骨量的增减或骨质量的变化。骨矿物密度的逐渐损失被称为骨量减少；骨的严重损失被称为骨质疏松症。出处同前。
[0004]骨质疏松症的治疗和预防的现行护理标准利用双膦酸盐类的口服小分子骨吸收抑制剂。出处同前，4333页。唑来膦酸、雷洛昔芬、钙、和维生素D增补也典型地被用于骨质疏松症治疗。出处同前。尽管骨吸收抑制剂可以帮助预防骨损失，但是同化性药物“能够以较大程度增加骨 量…并且还能够改善骨质量和增加骨强度。”Guo, H.等人，T.Med.Chem., 53 (February25, 2010),第 1819 - 1829 和 1819 页。在美国，人 PTH 是唯一的获得 FDA批准的同化性药物。出处同前；Alien，第4333页。“由于用于骨质疏松症治疗的可用同化性药物的贫乏，急需开发非毒性的、有成本效益的和便于给药的用于治疗这种疾病的小分子化合物。”Guo,第1819页。
[0005]“尽管刺激骨形成的药理学试剂的开发不如骨吸收抑制剂治疗那么先进，但是已知若干个促进成骨细胞功能的途径。”Alien，第4338页。这些途径包括骨形态发生蛋白、转化生长因子β、甲状旁腺激素、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子、和无翅型MMTV整合位点(WNT)信号。出处同前。Guo和同事最近报告了关于这些途径中的第一个途径的结果。Guo，同前。特别地，他们报道了某些取代的苯并噻吩和苯并呋喃化合物增强了小鼠和大鼠中的骨形态发生蛋白质2表达。据报道所述化合物中有两个在体内刺激骨形成和小梁连接性恢复。出处同前。第1819页。
[0006]这些途径中的另一个途径是WNT途径，其涉及多个发育和再生过程。Alien，第4340页。然而这个途径是复杂的，并且尚不清楚它和它的组成部分如何对骨产生影响。例如，有人提出LRP-5(其突变与人的骨质量增加有关)和β-连环蛋白(典型的WNT信号传导经由β_连环蛋白发生)“可能不是通过WNT信号传导直接与骨质量的控制相关。”出处同前。
[0007]最近进行的基因表达数据分析鉴定了 WNT信号传导的新的靶标。参见，例如Torisu, Y.等人，Cancer Sc1..99 (6): 1139-1146.1143(2008)。这种靶标之一就是背板胶质乙酰酯酶，也称为NOTUM和LOC (174111)。
【发明内容】
[0008]本发明包括下式的化合物:
[0009]
【权利要求】
1.下式的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中X是C(R4)215
3.权利要求2的化合物，其中至少一个R4是H。
4.权利要求1的化合物，其中X和C4之间的键是单键。
5.权利要求1的化合物，其中X是O。
6.权利要求1的化合物，其中X是S、S(O)、或S (O) 2。
7.权利要求1的化合物，其中至少一个R1是R1A。
8.权利要求1或7的化合物，其中Ria是卤代。
9.权利要求1或7的化合物，其中Ria是氰基。
10.权利要求1或7的化合物，其中Ria是硝基。
11.权利要求1的化合物，其中R2是C(0)0H。
12.权利要求1的化合物，其中R2是任选地被取代的5或6元的杂环。
13.权利要求1 的化合物，其中 R2a 是 _0R2C、-N(R2c)2, - CH2NO2, -CH2OR2c、或 _CH2CN。
14.权利要求1的化合物，其中R2a是任选地被取代的5或6元的杂环。
15.权利要求1的化合物，其中η是2。
16.权利要求1的化合物，其中η是3。
17.权利要求1的化合物，其中m是O。
18.权利要求1的化合物，其中m是I和R3是甲基。
19.包括权利要求1-18中任一项的化合物和可药用赋形剂的制剂。
20.权利要求1-18中任一项的化合物或权利要求19的制剂用于治疗、管理或预防患者的以骨损失为特征的疾病或障碍的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述的疾病或障碍是骨质疏松症。
22.权利要求1-18中任一项的化合物或权利要求19的制剂用于加速或促进患者的骨愈合的用途。
23.下式的化合物或其可药用盐用于NOTUM抑制的用途:
24.权利要求23的用途，其中所述化合物是下式:
25.权利要求23的用途，其中所述化合物是下式:
26.权利要求23的用途，其中所述化合物是下式:
27.权利要求23的用途，其中所述化合物是下式:
【文档编号】C07D495/04GK103649072SQ201280025844
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年5月23日 优先权日:2011年5月27日
【发明者】约瑟夫·巴博萨, 肯尼斯·戈登·卡森, 迈克尔·瓦尔特·加德彦, 贾森·帕特里克·希利, 韩强, 罗斯·玛博恩, 普拉温·帕巴, 小詹姆斯·塔弗, 克里斯滕·M·泰拉诺瓦, 阿肖克·图努里, 许小炼 申请人:莱西肯医药有限公司