专利名称：一种非布司他的中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及4-羟基硫代苯甲酰胺(III)、2-(4-羟基苯 基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)、2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸 乙酯(I)的制备方法，这些都是制备抗高尿酸血症药物非布司他的重要中间体。
背景技术：
4-羟基硫代苯甲酰胺(III)、2-(4-羟基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸乙酯(II)、 2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(I)是合成抗高尿酸血症药物非布 司他过程中的重要中间体。
权利要求
1. 一种制备4-羟基硫代苯甲酰胺(式III)的方法，包括将对氰基苯酚在酸水溶液中 与式(IV)化合物胺反应，得到4-羟基硫代苯甲酰胺，
2.如权利要求1所述的方法，所说的酸为盐酸、氢溴酸。
3.如权利要求2所述的方法，所说的酸为浓盐酸或浓氢溴酸。
4.如权利要求1所述的方法，反应温度为10 80°C，优选30-70°C。
5.如权利要求1所述的方法，反应时间为1 12小时。
6.如权利要求1-5任一所述的方法，所说的酸水溶液中还可含有少量的有机溶剂。
7. 一种制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(式II)的方法，包括以下步骤a)按权利要求1的方法得到4-羟基硫代苯甲酰胺；b)将步骤a)的4-羟基硫代苯甲酰胺在适宜有机溶剂中与2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴 乙酰乙酸乙酯反应得到式II化合物。
8.如权利要求7所述的方法，步骤b)中所说的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸 乙酯或丙酮。
9.如权利要求8所述的方法，所说的有机溶剂为乙醇。
10.如权利要求7所述的方法，在步骤b)中，反应温度为40 90°C，反应时间为1 12小时。
11.一种制备式(I)化合物的方法，包括以下步骤a)按权利要求1的方法制备式(III)化合物；b)将步骤a)制得的式(III)化合物在适宜有机溶剂和酸性条件下与2-氯乙酰乙酸乙 酯反应得到式(II)化合物；c)将步骤b)的(II)式化合物在多聚磷酸与甲烷磺酸存在下，与六亚甲基四胺反应制 备⑴式化合物。
12.如权利要求11所述的方法，步骤b)的反应温度为40 90°C，或步骤c)的反应温度为70 120°C。
13.如权利要求11所述的方法，步骤b)的反应时间为1 12小时，或步骤c)的反应 时间为2 12小时。
14.如权利要求11所述的方法，步骤b)中的所说的酸为盐酸；所说的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。
全文摘要
本发明涉及非布司他的重要中间体如2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法。该方法以硫代乙酰胺，对氰基苯酚为反应原料，在浓盐酸水溶液中经反应制得4-羟基硫代苯甲酰胺，将其与2-氯乙酰乙酸乙酯反应制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，该化合物与六亚甲基四胺在多聚磷酸与甲烷磺酸存在下反应得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。本发明操作简单方便，收率高，制备工艺稳定，生产成本低，适合大规模工业生产和应用。
文档编号C07D277/56GK102086169SQ200910191710
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月4日 优先权日2009年12月4日
发明者叶文润, 周兴国, 唐雪民, 罗杰, 邓杰 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司