专利名称：一种(2r,4r)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物的制备方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以草酸二乙酯为起始原料制备(2R，4R)-4-R-2-哌啶羧酸化合物 的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术：
(2R， 4R) -4-取代_2_哌啶羧酸化合物是一类良好生物活性的含氮杂环化合物，特 别是4-取代为甲基时该化合物是阿加曲班的关键中间体。阿加曲班为一价直接凝血酶抑 制剂，直接与凝血酶的催化活性位点结合，不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血 栓结合的凝血酶，目前已批准用于肝素诱导的血小板减少及血栓症、经皮冠状动脉介入治 疗、脑卒中溶栓等血栓性疾病。体内外研究表明，它还抑制凝血酶的其他作用，如可以抑制 肿瘤转移、炎症过程及血管成形术后的再狭窄等。2000年阿加曲班在美国上市，用于预防和 治疗肝素诱导的血小板减少症或血栓栓塞症(HIT/HITTS)，并于2002年被批准用于发生或 者存在HIT/HITTS危险行经皮冠状动脉介入治疗患者的抗凝治疗。市场前景良好。
已知(2R， 4R) -4-取代_2_哌啶羧酸化合物的合成方法主要有
1)以4-甲基哌啶和氰化钠合成4-甲基-2-氰基哌啶化合物，再水解、拆分得到 目标物(S. Okamoto，et al. US4072757， 1978，Mitsubishi Chemicallndustries， Japan[1]; S. Okamoto， et al. US4258192， 1981， MitsubishiChemical Industries, Japan [2])，该工艺 顺反式异构体选择性低，过程中需用大量酸碱，导致拆分前反应物混入大量无机盐，而必须 用树脂进行脱盐处理，操作复杂，收率低。 2)文献C. Agami， etal. Eur. J. Org. Chem. 2001， 2385-2389 [3]和文献C. Alegret， F. Santacana， A. Riera， J. Org. Chem. 2007， 72， 7688-7692 [4]的方法，由于起始物无法从市 场上购得，而且其合成路线复杂，所以该工艺难于工业化。 3)文献K. Tibaudeau，et al. US6440417, 2002， Con juChem Inc. Canada [4]的方法， 虽然工艺路线短，不需拆分，但工艺路线中需要三氟乙酸，手性催化剂等昂贵的化学试剂， 所以该工艺难于工业化。 4)文献J.Cossy， D. Belotti， Bioorg. Med. Chem. Lett. 11， 1989-1992， 2001 [5]的
方法需用工业生产上难于应用的异丁基锂，其工艺条件也难于控制。 现有技术在(2R， 4R) -4-取代_2_哌啶羧酸的合成方法中，或者收率低，或者所用 原料价格昂贵，或者操作复杂，这些不足对于它们的合成，特别是工业生产都很不方便。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述技术的不足而提供一种采用价格低廉的原料，提供 一条工艺路线简单合理、成本低、操作简单的(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸杂环化合物的 合成新方法。 为达到上述目的，本发明所提供的一种(2R， 4R) -4-取代-2-哌啶羧酸杂环化合物的合成新方法，是以草酸二乙酯与1-溴_3-取代_丙烯为起始原料，经格氏反应、加成、环 合、苄酯保护、脱保护五步常规反应得反式4-取代-2-哌啶羧酸乙酯，再经拆分得到手性目
标产物。反应通式为
其中R代表甲基或C6—12芳烃基。
具体来讲包括以下步骤 步骤1，格氏反应，首先将1-溴-3-取代_丙烯溶于无水四氢呋喃得到溶液，取 少许溶液和镁屑置于反应容器中，加入少量碘或二溴乙烷，微加热溶液至反应引发，停止加 热，然后继续往反应容器中滴加1-溴_3-取代_丙烯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，搅拌 至镁屑完全溶解，得到四氢呋喃溶液；将草酸二乙酯溶于无水四氢呋喃得到溶液，对草酸二 乙酯的无水四氢呋喃溶液降温，搅拌并缓慢滴加前面制备的的四氢呋喃溶液，滴加完毕后 反应1-3小时，再加入饱和微碱性盐溶液，然后经过萃取、干燥，最后浓縮萃取液得到2-羰 基-4_取代-3-烯戊酸乙酯； 步骤2，加成反应，取干燥容器，将氰基乙酸甲酯溶于无水四氢呋喃得到溶液，然后 加入氢化钠并搅拌0. 5-1小时，再用将2-羰基-4-取代-3-烯-戊酸乙酯溶于无水四氢呋 喃得到的溶液缓慢滴加，滴加完毕，搅拌反应1-3小时；浓縮所得四氢呋喃溶液，然后萃取 生成物，经过食盐水洗涤后，再进行干燥、浓縮，最后得到2-羰基-4-取代-5氰基戊酸乙 酯； 步骤3，环合反应，将2-羰基-4-取代-5氰基戊酸乙酯溶于有机溶剂，然后添加雷 尼镍混合，加热并通氢气反应，充分反应至不再吸收氢气为止，过滤并收集滤液，用有机溶 剂洗涤所得滤饼并收集滤液，合并两次所得滤液并浓縮，得到4-取代-2-哌啶甲酸乙酯；
步骤4，苄酯保护反应，将4-取代-2-哌啶甲酸乙酯溶于有机溶剂得到溶液，搅 拌并加入氯甲酸苄酯，然后用有机碱缓慢滴加，滴加完毕后继续反应3小时，过滤并收集 滤液，再用少量有机溶剂洗涤滤饼并收集滤液，合并两次所得滤液，浓縮得到N-苄氧羰酰 基_4-取代-2-哌啶甲酸乙酯； 步骤5，脱苄酯保护反应，将N-苄氧羰酰基-4-取代-2-哌啶甲酸乙酯溶于有机溶 剂并加入少量钯碳，加热混合物并通氢气反应，完全反应至不吸收氢气为止，过滤并收集滤 液，再用有机溶剂洗涤滤饼并收集滤液，合并两次所得滤液，浓縮得到反式4-取代-2-哌啶 甲酸乙酯；
力
步骤6，拆分过程，将反式4-取代-2-哌啶甲酸乙酯溶于有机溶剂，搅拌并加热， 然后加入L-酒石酸，保温溶清后持续搅拌5-15min，然后降温析晶，过滤并收集滤饼，用少 许有机溶剂洗涤滤饼，然后将滤饼放入水中，加入碱性物质调将PH值调至11 ，保持PH值为 11并搅拌0. 5-lh，再用无机酸调至中性，用有机溶剂提取2次，提取液经干燥、过滤最后浓 縮得到(2R， 4R) -4-取代-2-哌啶羧酸。 其中步骤1格氏反应中，溶质与无水四氢呋喃的质量比为1 : 2-20，溶剂还
可为甲基四氢呋喃或乙醚；反应物l-溴-3-取代-丙烯镁草酸二乙酯的摩尔比为 l:i-2: l-2。 步骤2加成反应中，溶质与无水四氢呋喃的质量比为1 : 2-20，溶剂还可为甲基四
氢呋喃或乙醚；反应物2-羰基-4-取代-3-烯-戊酸乙酯氰基乙酸甲酯氢化钠的摩尔 比为l:i-2: l-2。 步骤3环合反应中，有机溶剂为乙醇；催化剂为雷尼镍，反应物2-羰基-4-取代-5
氰基戊酸乙酯氢气的摩尔比为i : i. 5-io。 步骤4苄酯保护反应中，有机溶剂为二氯甲烷；有机碱为三乙胺，反应物4-取
代-2-哌啶甲酸乙酯氯甲酸苄酯三乙胺的摩尔比为i : l-2 : l-2。
步骤5脱苄酯保护反应中，有机溶剂为乙醇；催化剂为钯碳；反应物N_苄氧羰酰
基-4-取代-2-哌啶甲酸乙酯氢气的摩尔比为i : l-4。 步骤6拆分反应中，有机溶剂为乙醇，反应物4-取代-2-哌啶甲酸乙酯L-酒石
酸的摩尔比为i : l-2。 (2R， 4R) _4_取代_2_哌啶羧酸化合物的中间体为2_羰基_4_取代_5氰基戊酸乙
酯，具有如式II的结构，
II 其中R代表甲基烷烃基或C6—12芳烃基。 本发明优点在于原料易得，工艺简单，反应条件温和，应用范围广泛，可用于不同 的底物合成多种(2R， 4R) -4-取代-2-哌啶羧酸化合物。
具体实施方式
实施例1 以草酸二乙酯与1-溴-丙烯为起始原料，制备(2R，4R)_4-甲基_2_哌啶羧酸。
(1)在100ml干燥反应瓶中，加入镁屑0. 05mol和无水四氢呋喃30ml，加液漏斗内 加入1-溴_丙烯0. 05mol的无水四氢呋喃溶液20ml 。先滴加少许1_溴-丙烯溶液进入反 应瓶，加入一小粒碘，微加热至颜色消失，此时反应已引发，撤离加热，开始滴加1-溴-丙烯 的四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续搅拌反应至镁屑溶解完全，备用。向干燥的250ml反应瓶 中加入草酸二乙酯0. 05mol和无水四氢呋喃80ml，降温，氮气保护，搅拌缓慢滴加上面的备 用四氢呋喃溶液，滴加完毕，反应2小时，加入氯化铵的水溶液，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠 干燥，过滤，蒸干得到2-羰基-3-烯戊酸乙酯，本步骤产率约为85% 。
(2)按步骤(1)制取足量的2-羰基-3-烯戊酸乙酯备用，在100ml干燥反应瓶中 加入无水四氢呋喃50ml和氰基乙酸甲酯0. 05mol，搅拌，分次加入0. 05mol氢化钠，加完搅 拌半小时，缓慢滴加0. 05mol2-羰基-3-烯-戊酸乙酯的无水四氢呋喃溶液30ml，滴加完 毕，搅拌反应2小时。浓縮四氢呋喃溶液，向浓縮物中加入乙酸乙酯50ml，用食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤浓縮，得到2-羰基-4-甲基-5氰基戊酸乙酯，2-羰基-4-甲基-5氰基 戊酸乙酯为反应中间体，本步骤产率约为82%。 (3)按步骤(2)制取足量的2-羰基-4-甲基-5氰基戊酸乙酯备用，在100ml洁净 干燥的反应容器中，加入乙醇60ml， 2-羰基-4-甲基-5氰基戊酸乙酯0. 05mol，雷尼镍Ni 0. 3g，加热通氢气反应，反应至不吸收氢气时反应完全，停止反应，过滤，用乙醇洗涤滤饼， 合并乙醇，浓縮，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，本步骤产率约为90% 。
(4)按步骤(3)制取足量的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯备用，在100ml干燥反应瓶 中加入60ml 二氯甲烷，4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯0. 05mol，搅拌加入氯甲酸苄酯0. 05mol， 缓慢滴加三乙胺0. 05mol，滴加完毕反应3小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并二氯 甲烷溶液，浓縮得到N-苄氧羰酰基-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，本步骤产率约为92%。
(5)按步骤(4)制取足量的N-苄氧羰酰基-4-甲基_2_哌啶甲酸乙酯备用，在 100ml洁净干燥的反应容器中，加入乙醇50ml， N-苄氧羰酰基-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 0. 05mol，钯碳0. 2g，密闭加热通氢气反应，反应至不吸收氢气时反应完全，停止反应，过滤， 用乙醇洗涤滤饼，合并乙醇溶液，浓縮，得到反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，本步骤产率约 为95%。 (6)按步骤(5)制取足量的反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的备用，向100ml洁净 反应瓶加入60ml乙醇，反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯0. 05mol，搅拌加热，加入L-酒石酸 0.05mol，保温溶清后搅拌继续10min。缓慢降温析晶，过滤，用少许乙醇洗涤滤饼。将滤饼
加入30mi水中，用氢氧化钠调ra值11 ，保持ra值11搅拌半小时，再用盐酸调至中性，用二
氯甲烷30ml提取2次，无水硫酸钠干燥，浓縮后得到(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸，本步 骤产率约为45%。 此方法制备(2R，4R)_4-甲基_2_哌啶羧酸，总产率约为24%。
实施例2 以草酸二乙酯与l-溴-3-苯基-丙烯为起始原料，制备(2R，4R)-4-苯基-2-哌
啶羧酸。 制备方法同实施例1.总收率约为28%
实施例3 以草酸二乙酯与1-溴-丙烯为起始原料，制备(2R，4R)_4-甲基_2_哌啶羧酸。
(1)在1 OOml干燥反应瓶中，加入镁屑0. 05mo 1和乙醚30ml ，加液漏斗内加入 l-溴-丙烯O. 05mol的乙醚溶液20ml。先滴加少许1_溴_丙烯溶液进入反应瓶，加入少许 二溴乙烷，微加热至引发反映，撤离加热，开始滴加1-溴_丙烯的四氢呋喃溶液，滴加完毕， 继续搅拌反应至镁屑溶解完全，备用。向干燥的250ml反应瓶中加入草酸二乙酯0. 05mol 和乙醚80ml，降温，氮气保护，搅拌缓慢滴加上面的备用乙醚溶液，滴加完毕，反应2小时， 加入氯化铵的水溶液，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到2-羰基-3-烯戊酸 乙酯，本步骤产率约为83%。
制备方法步骤(2) ， (3) 实施例4 以草酸二乙酯与1-溴 制备方法步骤(1) ， (2)
水四氢呋喃换为甲基四氢呋喃
实施例5
以草酸二乙酯与l-溴
制备方法步骤(1)， (2)
水四氢呋喃换为甲基四氢呋喃。 实施例6 以草酸二乙酯与l-溴 制备方法步骤(1) ， (2)
水四氢呋喃换为乙醚。
(4)， (5)， (6)同实施例1.
丙烯为起始原料，制备(2R，4R)_4-甲基-2-哌啶羧酸。(3)， (4)， (5)， (6)同实施例l，只是在步骤(1)溶剂由无
丙烯为起始原料，制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸。(3)， (4)， (5)， (6)同实施例l，只是在步骤(2)溶剂由无
丙烯为起始原料，制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸。(3)， (4)， (5)， (6)同实施例2，只是在步骤(2)溶剂由无
权利要求
一种(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤1)格氏反应，首先将1-溴-3-取代-丙烯溶于无水四氢呋喃得到溶液，取少许溶液和镁屑置于反应容器中，加入少量碘或二溴乙烷，微加热溶液至反应引发，停止加热，然后继续往反应容器中滴加1-溴-3-取代-丙烯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，搅拌至镁屑完全溶解，得到四氢呋喃溶液；将草酸二乙酯溶于无水四氢呋喃得到溶液，将草酸二乙酯溶液降温，搅拌并缓慢滴加前面制备的格式反应溶液，滴加完毕后反应1-3小时，再加入饱和微酸性盐溶液，然后经过萃取、干燥，最后浓缩萃取液得到2-羰基-4-取代-3-烯戊酸乙酯；2)加成反应，取干燥容器，将氰基乙酸甲酯溶于无水四氢呋喃得到溶液，然后加入氢化钠并搅拌0.5-1小时，再用将2-羰基-4-取代-3-烯-戊酸乙酯溶于无水四氢呋喃得到的溶液缓慢滴加，滴加完毕，搅拌反应1-3小时；浓缩得反应粗品，用有机溶液萃取生成物，经过食盐水洗涤后，再进行干燥、浓缩，最后得到2-羰基-4-取代-5氰基戊酸乙酯；3)环合反应，将2-羰基-4-取代-5氰基戊酸乙酯溶于有机溶剂，然后添加雷尼镍混合，加热并通氢气反应，充分反应至不再吸收氢气为止，过滤并收集滤液，用有机溶剂洗涤所得滤饼并收集滤液，合并两次所得滤液并浓缩，得到4-取代-2-哌啶甲酸乙酯；4)苄酯保护反应，将4-取代-2-哌啶甲酸乙酯溶于有机溶剂得到溶液，搅拌并加入氯甲酸苄酯，然后用有机碱缓慢滴加，滴加完毕后继续反应3小时，过滤并收集滤液，再用少量有机溶剂洗涤滤饼并收集滤液，合并两次所得滤液，浓缩得到N-苄氧羰酰基-4-取代-2-哌啶甲酸乙酯；5)脱苄酯保护反应，将N-苄氧羰酰基-4-取代-2-哌啶甲酸乙酯溶于有机溶剂并加入少量钯碳，加热混合物并通氢气反应，完全反应至不吸收氢气为止，过滤并收集滤液，再用有机溶剂洗涤滤饼并收集滤液，合并两次所得滤液，浓缩得到反式4-取代-2-哌啶甲酸乙酯；6)拆分过程，将反式4-取代-2-哌啶甲酸乙酯溶于有机溶剂，搅拌并加热，然后加入L-酒石酸，保温溶清后持续搅拌5-15min，然后降温析晶，过滤并收集滤饼，用少许有机溶剂洗涤滤饼，然后将滤饼放入水中，加入碱性物质调将PH值调至11，保持PH值为11并搅拌0.5-1h，再用无机酸调至中性，用有机溶剂提取2次，提取液经干燥、过滤最后浓缩得到(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物。
2. 根据权利要求l所述的一种(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物的制备方法，其特 征在于所述的(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物具有如式I的结构，其中R代表甲基或C6—12芳烃基。
3.根据权利要求l所述的一种(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物的制备方法， 其特征在于所述的步骤l格氏反应中，溶质与无水四氢呋喃的质量比为l : 2-20，溶剂还可为甲基四氢呋喃或乙醚；反应物i-溴-3-取代-丙烯镁草酸二乙酯的摩尔比为 l:i-2: l-2。
4. 根据权利要求l所述的一种(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物的制备方法，其特 征在于所述的步骤2加成反应中，溶质与无水四氢呋喃的质量比为1 : 2-20，溶剂还可为 甲基四氢呋喃或乙醚；反应物2-羰基-4-取代-3-烯-戊酸乙酯氰基乙酸甲酯氢化钠的摩尔比为l:i-2: l-2。
5. 根据权利要求l所述的一种(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物的制备方法， 其特征在于所述的步骤3环合反应中，有机溶剂为乙醇；催化剂为雷尼镍，反应物2-羰基-4-取代-5氰基戊酸乙酯氢气的摩尔比为i : i-io。
6. 根据权利要求l所述的一种(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物的制备方法，其 特征在于所述的步骤4苄酯保护反应中，有机溶剂为二氯甲烷；有机碱为三乙胺，反应物4-取代-2-哌啶甲酸乙酯氯甲酸苄酯三乙胺的摩尔比为i : l-2 : l-2。
7. 根据权利要求l所述的一种(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物的制备方法，其特征在于所述的步骤5脱苄酯保护反应中，有机溶剂为乙醇；催化剂为钯碳；反应物N-苄氧羰酰基-4-取代-2-哌啶甲酸乙酯氢气的摩尔比为i : l-4。
8. 根据权利要求l所述的一种(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物的制备方法， 其特征在于所述的步骤6拆分反应中，有机溶剂为乙醇，反应物4-取代-2-哌啶甲酸乙 酯L-酒石酸的摩尔比为l : 1-2。
9. 一种(2R， 4R) -4-取代-2-哌啶羧酸化合物的中间体，其特征在于所述的中间体为 2-羰基-4-取代-5氰基戊酸乙酯，具有如式II的结构，其中R代表甲基或C6—12芳烃基。
全文摘要
本发明涉及一种以草酸二乙酯为起始原料制备(2R，4R)-4-R-2-哌啶羧酸化合物的合成方法及其中间体，属于有机合成领域，合成方法包括以下步骤以草酸二乙酯与1-溴-3-取代-丙烯为起始原料，经格氏反应、加成反应得到中间体2-羰基-4-取代-5氰基戊酸乙酯，再经过环合反应、苄酯保护反应、脱保护反应得反式4-取代-2-哌啶羧酸乙酯，最后经拆分得到手性目标产物(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物；本发明所述的制备方法，原料易得、工艺简单、反应条件温和。
文档编号C07D211/60GK101712645SQ20091019154
公开日2010年5月26日 申请日期2009年11月20日 优先权日2009年11月20日
发明者周跃辉, 朱玉, 林国跃, 颜伟伟 申请人:重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司