专利名称：多取代手性呋喃糖及中间体化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及吲哚咔唑类生物碱全合成领域，具体涉及一种制备多取代手性呋喃糖和中间体化合物的合成方法。
背景技术：
吲哚咔唑类生物碱是一类重要的具有蛋白激酶C抑制活性的天然产物，由于其新颖的骨架结构及良好的生物活性而受到高度关注。1977年，Omura教授从Streptomyces staurosporeus菌株培养液中分离得了第一个具有吲哚咔唑结构的生物碱staurosporine，如下式
并发现该化合物具有良好的降压、抗肿瘤及抗菌等生物活性(参见Omura，S.；Iwai，Y.；Hirano，A.；Nakagawa，A.；Awaya，J.；Tsuchiya，H.；Takahashi，Y.；Masuma，R.J.Antibiot.1977，30，275)。至今，已有超过50个吲哚咔唑类化合物被发现，且数量不断增加(参见Bergman，J.Stud.Nat.Prod.Chem.，PartA 1988，1，3；Gribble，G.W.；Berthel，S.J.Stud.Nat.Prod.Chem.1993，12，365；Steglich，W.Fortschr.Chem.Org.Naturst.1987，51，216；Omura，S.；Sasaki，Y.；Iwai，Y.；Takeshima，H.J.Antibiot.1995，48，535)，其中具有手性呋喃糖结构的吲哚咔唑生物碱如K252a、K252b、CEP-701、CEP-1347、CEP-751等显示出了良好的生物活性，K252a和K252b的化学式为下式，其中K252a的R＝CH3，K252b的R＝H
CEP-701的化学式如下
CEP-1347的化学式如下
CEP-751的化学式如下
该类生物碱的共同之处是都含有具有三个手性中心的呋喃糖结构的化合物1，如下式
K252a是由Sezaki课题组于1985年分离得到，经过进一步研究发现K252a是具有良好的细胞膜渗透性的非选择性蛋白激酶抑制剂，其蛋白激酶抑制活性高达IC50＝32nM。进一步研究发现，K252a在对风湿性关节炎、组织性红斑狼疮、糖尿病、阿兹默罕症以及癌症等疾病的治疗方面具有相当的开发潜力(参见Sezaki，M.；Sakaki，T.；Nakazawa；Takeda，U.；Iwata，M.；Watanabe，T.；Koyama，M.；Kai，F.；Shomura，T.；Kojima，M.J.Antibiot.1985，38，1437；Kase，H.；Iwahashi，K.；Matsuda.Y.J.Antibiot.1986，39，1059)。1999年，在对K252a衍生物的活性筛选中，具有类似结构的CEP-701被发现具有良好的生物活性，它能有效抑制急性髓细胞白血病(AML)患者体内受体酪氨酸激酶(FLT3)的自磷酸化反应，诱导白血病细胞死亡，对顽固型AML具有有效的抗肿瘤作用(参见Smith，B.D.；Levis，M.；Beran，M.；Giles，F.；Kantarjian，H.；Berg，K.；Murphy，K.M.；Dauses，T.；Allebach，J.；Small，D.Blood.2004，103，3669)。目前CEP-701被美国药品与食品管理局批准进行治疗前列腺癌、胰腺癌、神经细胞瘤、骨髓瘤和急性骨髓性白血病等的二期或三期临床试验。K252a的衍生物CEP-1347、CEP-751也被发现能有效阻止gb120蛋白引起的神经元凋亡，对神经具有保护作用(Chordia，M.D，；Kingston，D.G.I.J.Org.Chem.1996，61，799)，正在进行临床试验。
以上具有呋喃糖结构的吲哚咔唑类生物碱在自然界中含量极低，对这些天然药物的获取将以破坏环境和毁灭珍稀动植物资源为代价，不利于人类的可持续发展，并且，其自然资源的匮乏已成为进一步进行药理研究、活性筛选和临床实验的最大障碍。因此从药物生产的经济成本及环境和珍稀动植物资源保护的角度出发，作为解决资源匮乏问题的化学合成途径自然受到药物化学工作者的高度重视，对具有呋喃糖结构的吲哚咔唑类生物碱的合成工作已成为该领域的研究热点。
目前报道的K252a和CEP-701等具有呋喃糖结构的吲哚咔唑类生物碱的合成主要是通过在樟脑磺酸(CSA)的催化下将具有内酰胺环的吲哚并[2，3-a]咔唑骨架构成的化合物2与具有多个手性中心的多取代手性呋喃糖3，混合物通过一步环甙化反应形成双N苷键，得到具有该类化合物基本骨架的化合物4(参见Wood，J.L.；Stoltz，B.M.；Dietrich，H-J.J.Am.Chem.Soc.1995，117，10413；Wood，J.L.；Stoltz，B.M.；Dietrich，H-J.；Pflum，D.A.；Petsch，D.T.J.Am.Chem.Soc.1997，119，9641)，多取代手性呋喃糖3可分为多取代手性呋喃糖3a和多取代手性呋喃糖3b。化合物4再通过简单的官能团转换制备K252a和CEP-701。因而，高效简洁的制备中间体多取代手性呋喃糖3成为制备K252a、CEP-701等具有呋喃糖结构的吲哚咔唑类生物碱的关键所在。K252a、CEP-701合成方程式如下，化合物2、多取代手性呋喃糖3a、多取代手性呋喃糖3b、化合物4如方程式中所示
目前已报道的合成K252a、CEP-701等具有呋喃糖结构的吲哚咔唑类生物碱的关键手性中间体多取代手性呋喃糖3的合成方法是以价格昂贵的(R)-1-壬烯-3-醇(化合物5)和重氮乙酰乙酸甲酯(化合物6)为原料(参见Wood，J.L.；Stoltz，B.M.；Dietrich，H-J.J.Am.Chem.Soc.1995，117，10413；Wood，J.L.；Stoltz，B.M.；Dietrich，H-J.；Pflum，D.A.；Petsch，D.T.J.Am.Chem.Soc.1997，119，9641)，在醋酸铑催化下反应得到化合物7，化合物7通过发生[3，3]克莱森重排得到化合物8。化合物8再在路易斯酸三氟化硼乙醚的催化下发生[1，2]烯丙基迁移得到化合物9。化合物9在低温下经臭氧切除双键得到化合物10。化合物10在甲苯与甲醇的混合溶剂中，通过对甲苯磺酸吡啶盐催化分子内缩合反应得到多取代手性呋喃糖3a、多取代手性呋喃糖3b和化合物11不能通过普通柱层析分离的混合物。由于多取代手性呋喃糖3a和多取代手性呋喃糖3b为非对映异构体，化合物11为甲醇直接缩合的产物，因而上述多取代手性呋喃糖3a、多取代手性呋喃糖3b和化合物11的混合物可不需分离直接与化合物2反应制备目标物K252a和CEP-701。合成方程式如下，化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11如方程式中所示
以上路线虽能成功制备合成K252a、CEP-701等化合物所需多取代手性呋喃糖3a和3b，但是原料化合物5，(R)-1-壬烯-3-醇价格昂贵，使用(R)-1-壬烯-3-醇制备多取代手性呋喃糖的成本较高，使得用(R)-1-壬烯-3-醇为原料制备K252a、CEP-701等化合物成本过高，不利于实现工业化，阻碍了进一步对该类化合物进行构效关系、药效学和临床等方面的研究和应用。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种制备多取代手性呋喃糖的中间体化合物及该中间体的合成方法，制备该中间体的原料便宜易得，使得制得的多取代手性呋喃糖成本较低，从而也降低了K252a、CEP-701等化合物的生产成本。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为 一种化合物，其特征在于，具有如下结构
一种所述化合物的合成方法，包括 a)由化合物
制备
b)由
制备化合物
作为优选，所述步骤a)具体为 对
的羟基进行硅保护得到
将
还原生成
将
的羟基进行卤代或磺酰化后生成
其中R1为I、Br、Ts、Ms中的一种； 使用强碱，使
消除卤素原子或磺酰基生成
将
脱除硅保护基后生成
作为优选，所述硅保护基为二甲基叔丁基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基和叔丁基二苯基硅基中的一种。
作为优选，所述强碱为NaH、KH、NaOH、KOH、LiOH、NaOMe、NaOEt、KOtBu和DBU中的一种。
作为优选，所述步骤b)具体为 将
与
经重氮加成反应、[3，3]克莱森重排反应生成
将上述生成物的溶液降温后加入三氟化硼乙醚，发生[1，2]烯丙基迁移反应，生成
作为优选，所述
与
的反应需要加热回流30min。
使用化合物
制备多取代手性呋喃糖
的合成方法，包括
经臭氧切除双键，生成
在甲苯与甲醇的混合溶液中，在磺酸盐的催化下与甲醇缩合生成多取代手性呋喃糖
作为优选，所述甲苯与甲醇的体积比为3∶1～7∶1。
作为优选，所述磺酸盐为对甲苯磺酸吡啶盐、甲磺酸吡啶盐和苯磺酸吡啶盐中的一种或几种。
本发明提供的制备方法，以廉价易得的已实现工业化生产的(R)-β-羟基十四烷酸甲酯为原料，通过一系列反应合成得到用来制备关键化合物多取代手性呋喃糖3的中间体化合物14。该方法具有原料便宜易得、关键反应的化学收率和非对应选择性高，保护基易于调控，操作简便等优点，合成的中间体化合物可用来制备多取代手性呋喃糖3，可降低多取代手性呋喃糖的制备成本。
具体实施例方式 为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
重庆植恩药业有限公司已经以不对称氢化作为关键反应成功的实现了(R)-β-羟基十四烷酸甲酯的工业化生产并已经在市场上公开销售，本发明以价格便宜易得的(R)-β-羟基十四烷酸甲酯为原料，合成中间体化合物14，以进一步制得多取代手性呋喃糖3a和多取代手性呋喃糖3b，(R)-β-羟基十四烷酸甲酯在本发明中用化合物12表示。
合成原理如下
首先由化合物12制取化合物13，然后由化合物13再制备得到化合物14，利用化合物14可制备多取代手性呋喃糖3。
由化合物12制取化合物13的过程如下
首先对化合物12的羟基进行硅保护后得到化合物15。化合物15经硼氢化钠还原得到化合物16。化合物16的羟基进行卤代或者磺酰化后得到化合物17，目的是为下一步在强碱的作用下消除卤素原子或磺酰基生成化合物18。如表1所示，发明人在专利发明过程中重点考察了将化合物17转化为具有末端烯键结构的化合物18的条件。被考察的离去基团有溴、碘、对甲苯磺酰基和甲磺酰基等；被考察的碱有氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等。经过对反应条件的仔细研究发现，只有化合物17a能在四氢呋喃中与氢化钠回流20小时以87％的高产率制备化合物18(参见项目5)，而其它化合物17b-d则以较低的收率生成化合物18。化合物18进一步在乙腈/氢氟酸条件下脱除硅保护基以85％的产率得到化合物13。
表1以化合物17为原料制备化合物18的条件优化 由化合物13制得化合物14的过程如下
在成功制备化合物13后，将化合物6与化合物13在醋酸铑(0.1％)的催化作用下加热回流30分钟发生[3，3]-克莱森重排得到化合物19，然后将反应液降至室温加入三氟化硼乙醚促使其发生[1，2]α-酮重排反应，以两步45％的收率得到化合物14，化合物14的ee值经测定为94％。
利用化合物14可以制备多取代手性呋喃糖3，其反应过程如下
化合物14在-85℃～-70℃的低温下通入臭氧，经臭氧切除双键得到醛10。化合物10在甲苯与甲醇的体积比为3∶1～7∶1的混合溶剂中，在磺酸盐的催化下与甲醇发生分子内缩合反应得到多取代手性呋喃糖3a、多取代手性呋喃糖3b和化合物11，两步收率为56％。其中甲苯与甲醇的体积比优选为5∶1，磺酸盐为对甲苯磺酸吡啶盐、甲磺酸吡啶盐和苯磺酸吡啶盐中的一种或几种。
由化合物12制备出化合物14，再到合成多取代手性呋喃糖3经过9步反应，总收率为14％，ee值为94％。
实施例 (1)化合物15的制备
将80g，0.31mol的化合物12溶于200mL干燥二氯甲烷中，在冰水浴条件下加入三乙胺45mL，搅拌5分钟后在氮气保护下缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷70.5g，加入完毕后，撤去冰水浴，自然升至室温反应10小时。薄层色谱TLC(Thin Layer Chromatography)显示原料完全消失，将反应液倒入500mL乙酸乙酯中，200mL水洗有机相三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸干溶剂，得92g无色油状液体即化合物15，产率90％。产物不做进一步纯化直接进行下一步反应。
(2)化合物16的制备
将92g，0.279mol的化合物15溶于500mL干燥的乙二醇二甲醚中，反应体系氮气保护，在冰水浴条件下缓慢分批加入16.5g，0.434mol硼氢化钠，继续搅拌10分钟后，快速加入20.7g三氯化铝，继续保持冰水浴条件搅拌一小时，自然升至室温反应。20小时后，TLC监测原料完全消失，缓慢加入1M的稀盐酸至反应液澄清后，减压蒸除溶剂，水层用300mL乙酸乙酯萃取3次，有机层用300mL水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸干溶剂，得75g无色油状液体即化合物16，产率87％。产物不做进一步纯化直接进行下一步反应。
(3)化合物17a的制备
将66.8g，0.19mol的化合物16溶于1000mL干燥CH2Cl2中，加入157g，0.57mol的三苯基磷及41g，0.58mol的咪唑，充分搅拌20分钟全部溶解，在冰水浴条件下缓慢加入96g，0.38mol的单质碘，待加入完毕后，撤去冰水浴，自然升至室温反应。10小时后，TCL监测原料完全消失，在冰水浴保护下，缓慢滴加双氧水至反应液变为红色后停止反应，加入200mL水萃洗，再加入饱和硫代硫酸钠溶液充分搅拌直到反应液红色消褪，充分静置分层，水层用200mL石油醚萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸干溶剂，粗品经硅胶柱层析分离纯化(PE)得81.6g无色油状液体即化合物17a，产率为90％。[α]D25-233.9°(c 1.1，CH3Cl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.73-3.68(m，1H)，3.27-3.16(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)，1.44-1.41(m，2H)，1.25(s，18H)，0.89-0.85(m，12H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H)ppm.13C NMR(50MHz，CDCl3)δ72.3，41.0，37.0，29.9，29.7，39.7，29.4，26.0，25.8，25.1，22.8，18.2，14.2，3.4，-2.7，-4.1，-4.2ppm。
(4)化合物18的制备
将45.4g，0.1mol的化合物17a溶于500mL干燥四氢呋喃中，反应体系氮气保护，在冰水浴条件下小心的分批加入过量的氢化钠，共20g，0.5mol，60％含量，加热回流反应48h。TLC显示原料完全消失，在冰水浴条件下加入无水乙醇搅拌至反应液无气体产生，抽滤后用乙酸乙酯洗涤残渣。滤液用乙酸乙酯萃取，水洗至中性。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸干溶剂，柱层析分离(PE∶EtOAc＝20∶1)得28g无色粘稠液状物即化合物18，产率为87％。[α]D25-100.9°(c 1.1，CH3Cl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.83-5.75(m，1H)，5.14-5.09(m，1H)，5.02-4.98(m，1H)，4.06(q，J＝6.0Hz，1H)，1.25(s，20H)，0.90-0.85(m，12H)，0.05(s，3H)，0.03(s，3H)ppm；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ141.9，113.2，77.5，76.9，76.2，73.8，40.6，38.0，31.8，29.5，29.2，25.6，25.1，24.6，22.8，16.1，14.0，3.2，-4.4，-4.6ppm。
(5)化合物13的制备
将32.6g，0.1mol的化合物18溶于350mL干燥乙腈中，缓慢滴加入25mL，40％的氢氟酸，室温反应12小时后，TCL监测原料消失完全。加入200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用200mL饱和碳酸钠溶液洗至中性，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸干溶剂，粗品经硅胶柱层析分离纯化(PE∶EtOAc＝10∶1)得18.2g的白色固体产物即化合物13，产率85％。[α]D25-66.6°(c 1.1，CH3Cl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.91-5.82(m，1H)，5.22(d，J＝16.8Hz，1H)，5.10(d，J＝16.8Hz，1H)，4.09(q，J＝6.0Hz，1H)，1.29-1.25(m，20H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)ppm。
(6)化合物14的制备
将21.0g，0.10mol的化合物13及15.5g，0.11mol的化合物6溶于150mL干燥苯中，迅速升温至110℃，加入0.1％催化量的醋酸铑回流反应30分钟后，TLC原料完全消失。停止加热，自然降至室温，在冰水浴条件下加入7.16mL三氟化硼乙醚溶液，室温下反应2小时后TCL监测原料消失完全，停止反应。将反应液减压蒸馏蒸出部分溶剂，不经过处理直接上样，经硅胶柱层析分离纯化(PE∶EtOAc＝10∶1)得13g淡黄色固体产物即化合物14，产率为45％，94％ee。ee值测定手性柱OD柱；溶剂体系正己烷、异丙醇＝98∶2；流动相流速0.5mL/min；出峰时间(R)-14＝13.0min，(S)-14＝13.8min；波长210nm；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.61-5.54(m，1H)，5.32-5.24(m，1H)，4.13(s，1H)，3.79(s，3H)，2.78(q，J＝6.4Hz，1H)，2.63(q，J＝6.4Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.28(s，20H)ppm；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ204.2，170.9，136.3，121.7，84.0，53.1，38.6，32.5，31.8，29.7，29.6，29.58，29.55，29.4，29.3，29.2，29.0，25.6，24.8，22.6，14.0ppm。
(7)化合物10的制备
将12g，0.04mol的化合物14溶于250mL干燥CH2Cl2中，在-78℃低温条件下通入O3，待反应体系颜色变蓝时，TLC监测原料消失完全。停止通入O3，持续通入N2至反应体系变为无色后，加入10mL二甲硫醚。保持低温条件搅拌十分钟，自然升至室温反应12小时，减压蒸干溶剂，经硅胶柱层析分离纯化(PE∶EtOAc＝15∶1)得5.4g无色油状化合物10，产率为78％。[α]D25-168.8°(c 1.1，CH3Cl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H)，4.37(s，1H)，3.82(s，3H)，3.30(d，J＝18Hz，1H)，3.13(q，J＝18Hz，1H)，2.29(s，3H)ppm。
(8)化合物3a、3b的制备
将8.7g，0.05mol的化合物10溶于150mL甲苯与甲醇的体积比为5∶1的混合溶剂中，加入催化量的对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)，在室温条件下反应48小时，TLC监测原料消失完全。减压蒸干溶剂，粗品经硅胶柱层析分离纯化(PE∶EtOAc＝2∶1)得8.8g无色油状液体即多取代手性呋喃糖3a和多取代手性呋喃糖3b和化合物11的混合物，摩尔比为1∶1∶1，产率为80％。
多取代手性呋喃糖3a(α-5`-OCH3)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.07(d，J＝5.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.42(s，3H)，3.25(s，3H)，3.03(dd，J＝5.8，14.1Hz，1H)，2.05(d，J)14.1Hz，1H)，1.54(s，3H)ppm。
多取代手性呋喃糖3b(β-5`-OCH3)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.21(appt，J＝5.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.47(s，3H)，3.36(br s，1H)，3.27(s，3H)，2.84(dd，J)5.3，14.3Hz，1H)，2.34(dd，J＝6.2，14.3Hz，1H)，1.43(s，3H)ppm。
化合物111H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.50(s，1H)，4.50(dd，J＝4.8，6.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.34(s，3H)，3.29(s，3H)，2.43(dd，J＝4.8，14.5Hz，1H)，2.39(dd，J＝6.7，14.5Hz，1H)，2.28(s，3H)ppm。
本发明以(R)-β-羟基十四烷酸甲酯为原料，通过一系列反应制得中间体化合物14，以便可以利用化合物14制备关键化合物多取代手性呋喃糖。该方法的原料(R)-β-羟基十四烷酸甲酯廉价易得，并已实现工业化生产，反应的化学收率和非对应选择性高，保护基易于调控，操作简便。
以上对本发明所提供的一种制备多取代手性呋喃糖及中间体化合物的合成方法进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
权利要求
1.一种化合物，其特征在于，具有如下结构
2.一种权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于，包括
a)由化合物
制备
b)由
制备化合物
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤a)具体为
对
的羟基进行硅保护得到
将
还原生成
将
的羟基进行卤代或磺酰化后生成
其中R1为I、Br、Ts、Ms中的一种；
使用强碱，使
消除卤素原子或磺酰基生成
将
脱除硅保护基后生成
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述硅保护基为二甲基叔丁基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基和叔丁基二苯基硅基中的一种。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述强碱为NaH、KH、NaOH、KOH、LiOH、NaOMe、NaOEt、KOtBu和DBU中的一种。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤b)具体为
将
与
经重氮加成反应、[3，3]克莱森重排反应生成
将上述生成物的溶液降温后加入三氟化硼乙醚，发生[1，2]烯丙基迁移反应，生成
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述
与
的反应需要加热回流30分钟。
8.使用化合物
制备多取代手性呋喃糖
的合成方法，其特征在于，包括
经臭氧切除双键，生成
在甲苯与甲醇的混合溶液中，在磺酸盐的催化下与甲醇缩合生成多取代手性呋喃糖
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述甲苯与甲醇的体积比为3∶1～7∶1。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述磺酸盐为对甲苯磺酸吡啶盐、甲磺酸吡啶盐和苯磺酸吡啶盐中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供了一种制备多取代手性呋喃糖3和中间体化合物的合成方法。由化合物12β-羟基十四烷酸甲酯为原料，经过还原、羟基消除生成为化合物13。化合物13经重氮加成反应、[3，3]Claisen重排和[1，2]烯丙基迁移反应得到化合物14。化合物14再经臭氧切断双键、对甲苯磺酸吡啶盐的催化下与甲醇缩合得到多取代手性呋喃糖3。该过程共有9步反应，总收率为14％。多取代手性呋喃糖3是合成具有抗癌生物活性的K252a、CEP-701的关键中间体，反应通过廉价易得的已实现工业化生产的化合物12为原料，原材料和制造的成本较低，且关键反应的化学收率和非对应选择性高，保护基易于控制，操作简便。
文档编号C07C67/00GK101723833SQ200910191269
公开日2010年6月9日 申请日期2009年10月26日 优先权日2009年10月26日
发明者王晓琳, 孙秀伟, 宋灏, 徐天帅, 周旋, 柯博文, 于国峰, 邓祥林 申请人:重庆植恩药业有限公司, 四川大学