专利名称：制备他汀类化合物的内酯化方法
技术领域：
本发明涉及制备他汀类化合物的内酯化方法，特别是高产率制备辛伐他汀。此方
法包括在适宜的溶剂中，在有机磺酸或卣代乙酸催化剂及脱水剂并存条件下，使二羟基辛 伐开环酸及其衍生物内酯化，然后将内酯化产物制成结晶的步骤。
背景技术：
高胆固醇血症被认为是造成缺血性心血管疾病，如动脉硬化等最主要的危险因 素。辛伐他汀因抑制胆固醇生物合成的HMG-COA还原酯，使内胆固醇合成减少，而被广泛用 作降低胆固醇的药物。这种被称为他汀类(statins)的化合物是以一种开环结构二羟基酸 的形式存在，如式II所示；或以一种内酯形式存在，如式I所示。
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、W 其中Z表示H、铵或金属阳离子，I^是CH3 他汀(statins)被认为在二羟基酸的形式下具有生理学活性，但通常以内酯的形
式被患者服用。因此有必要开发一种高效方法来进行内酯化反应。内酯化过程是一个平
衡过程，为获取高产率内酯化产物应用特定的方法使平衡向内酯生成方向移动，如下式所
示
二羟基酸(或铵盐) , 内酯+&0 (+NH3) 已知一种在二羟基酸内酯化期间用物理方法除去所产生的水，例如共沸蒸馏，将 二羟基酸和/或其铵盐在合适的溶剂中如甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、环己烷、二甲苯中加 热至其沸点，首先蒸出低沸点溶剂和水的共沸物，使反应平衡转向内酯的形成。二羟基酸在高温下内酯化反应可通过向热的反应溶剂中通入惰性气体流来提高除去水或氨的速度。该 方法如US4444784、US4582915、US4820850、US6307066Bi、US6797381B2和许多其他专利中公 开的都是用共沸蒸馏或氮吹扫从反应混合物中除去水和氨而完成。 上述方法为使反应彻底都具有高温和反应时间长的缺点，但二羟基酸对热敏感， 高温和时间延长，反应产物内酯的3-羟基会与游离二羟基酸进一步酯化，形成杂质二聚 体，使副产物增加，内酯总产量及纯度都会降低，而药学上可接受的辛伐他汀质量规定二聚 体应< 0. 2% 。为减少二聚体，需将反应混合物高度稀释，但稀释对反应速度不利，亦不利于 工业规模生产。 US4916239公开另一种制备内酯过程，在与水可混溶的溶剂中(特别是醋酸介质) 强酸催化剂将二羟基酸或盐转化为内酯，在一定反应周期后，向反应混合物中加适量水，使 不溶于水的内酯分离出来。由此移动溶液的平衡，生成后续的内酯，该法不需高温，降低了 杂质，尤其是二聚体。但这种方法中强酸如甲磺酸、硫酸、三氟醋酸和类似酸要1. 2 1. 5 摩尔，需大量强碱中和及后处理，不适工业规模生产且对环境有害。为完成内酯化，必须补 加额外的水，导致已形成的晶体上进一步结晶，使内酯结构不均质，降低纯度。同时过快或 过早加水，使水用量不当，反应不彻底，反应过程和后处理延长，达9-12小时，降低了生产 效率。US5393893是在可溶内酯的有机溶剂和含水酸的两相体系中内酯化，将反应生成
的水从含内酯的有机层转移至水层中，反复分去水层，反应得以完成，操作较繁琐。US5917058阐明了一种内酯化方法，二羟基酸或盐在35 40°C下与乙酸介质反
应，反应时间5 7小时，不用酸催化，且省去了除水和氨的步骤，然后加入包括水，正己烷、
环己烷等不溶的溶剂以生成内酯。但该法醋酸用量比反应物大3 7倍，需碱中和生成中
性盐乙酸铵保留在内酯产品中，需重结晶。同时以乙酸作溶剂，内酯环上的3-羟基在加热
的酸性条件下，可脱水形成额外的杂质，且该杂质在重结晶时不易除去，降低了内酯的纯度
及产量。 US6562984提出了在CH2C12溶剂中内酯化试剂甲磺酸与二羟基酸或盐在内酯化过 程中释放出的水形成水合的配合物，且水合的配合物在溶剂中基本不溶，可以过滤除去。该 法需严格无水操作，溶剂CH^l2用前需经无水处理，试剂需无水甲磺酸，反应时需用CaCl2 干燥管隔绝并吸收空气中水分，还需通A保护，设备操作要求高。反应后生成的副产物甲 磺酸铵与水的配合物较粘稠，难于过滤，对环境和操作有一定影响。
发明内容
本发明的目的是提他汀类化合物又一 内酯化方法，能够避免内酯化过程中的高 温、反应时间过长、较繁锁的后处理及设备和操作的过高要求，排除上述方法的不足，利 用酯合成酸催化机理，结合辛伐他汀侧链合成法中由三醇酸在对甲苯磺酸催化下分别 在CH^l2、乙酸乙酯中高产率的内酯化形成二醇内酯的方法，(US6833461B收率为97X， W02005/077928收率为99%， US7528265B2收率为98% )。该法便于实施，为安全有效的工 业化生产方法。 该方法的步骤包括(l)在适宜溶剂中，在有机磺酸或卤代乙酸及其混合物催化 剂和脱水剂并存条件下，使式II化合物内酯化成式I化合物，其中式II化合物的内酯化无
5需在加热条件下进行，式I内酯化合物是通过从反应介质中滤除脱水剂后，蒸去反应介质
加以分离获得；(2)将内酯产物结晶；
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v人y (n) 其中Z是H，铵或金属阳离子。 上述内酯化催化剂是有机磺酸、卤代乙酸或它们的混合物；其中有机磺酸是含结 晶水的或无水的有机磺酸，选自甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或它们的混合物，优选对甲苯 磺酸；卤代乙酸选自三氟乙酸、氯乙酸或二氯乙酸，优选三氟乙酸。 内酯化过程中通过加入有结晶水或无水磺酸及卤代乙酸，首先中和铵盐使成开环 二羟基酸，再经催化使二羟基酸闭环成内酯。 当Z为铵或金属阳离子时，有机磺酸或卤代乙酸首先中和式II化合物中的铵或
金属阳离子成磺酸盐或卤代乙酸盐，使游离成二羟基酸，二羟基酸再经催化脱水，闭环成内
酯；因而有机磺酸或卤代乙酸催化剂既是中和剂，又是催化剂。有机磺酸或卤代乙酸催化剂
与式II化合物的摩尔比为1.01 1.05摩尔。
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6化试剂与式II化合物内酯化为式I化合物，释放出的水用脱水剂除去， 反应毕，脱水剂经过滤，从反应介质中分离出式I化合物。 本发明的脱水剂可以是硫酸镁、硫酸钠、氯化钙、分子筛等，优选无水硫酸镁。 平衡反应中生成的水用脱水剂除去，使反应更加完全，反应时间縮短，减少了副反
应，脱水剂的用量范围是每1摩尔式II化合物用0. 5 2摩尔的脱水剂。 脱水剂的应用拓宽了内酯化试剂及催化剂的选择范围，即可以选用无水或含结晶
水的有机磺酸。 上述适宜溶剂即反应溶剂可以是惰性溶剂，优选水不溶溶剂，内酯产物在其中可
充分溶解，脱水剂经脱水在内酯化反应结束后，经过滤从反应溶剂中除去。 溶剂优选是无水的，适宜的溶剂为烃类如苯、甲苯、或氯代烃例如二氯甲烷、二氯
乙烷，氯仿，以及乙酸乙酯，乙酸异丙酯。上述溶剂可简单蒸馏回收，降低成本，其中优选二
氯甲烷。 反应温度基本上为环境温度，不需在氮气下，亦不需干燥管隔绝，空气中的湿气。
反应时间取决于酸的用量及活性，反应时间一般在2小时内，优选1 1. 5小时。 反应毕，用计算量的碱(NaHC03)中和过量的酸，随后过滤除去脱水剂。也可用碱水萃取，洗 出水溶性铵盐，有机层中含生成的内酯。通过蒸干溶剂获内酯，常压蒸馏法能更多地回收溶 剂。 内酯经适当方法纯化得到要求的纯度。如从溶剂体系中结晶，结晶溶剂可以是水、 甲醇、乙醇、正己烷、环己烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯，乙腈，丙酮、二氯乙烷、氯仿或含一种以 上的这些溶剂的混合溶剂，优选乙醇与水或甲苯与环己烷形成的混合溶剂。 优选重结晶溶剂与二羟基化合物(他汀)的配比是二羟基化合物(他汀)乙 醇水(i : 8 io : 8 io)或二羟基化合物(他汀)甲苯环己烷(i : 2 3 : 19
21)。 混合溶剂乙醇/水或甲苯/环己烷结晶过程优选温度为10-50°C 。 本发明避免了内酯化过程中的高温、反应时间过长、较繁锁的后处理及设备和操
作的过高要求，便于实施，为安全有效的工业化生产方法。本发明方法制备的辛伐他汀质量
达到EP、 USP药典标准或客户要求。
具体实施方式
实施例1 : 1L反应瓶中，加入辛伐铵盐100g、二氯甲烷800ml、对甲苯磺酸一水合物43. 2g及 无水硫酸镁20g， 15 2(TC搅拌反应，约30 90分钟，TLC监测反应终点。然后在反应混 合物中加碳酸氢钠0. 6g及活性炭10g，搅拌30分钟，过滤，二氯甲烷洗涤，常压蒸溶剂至 45°C ，减压抽除残留溶剂，再将环己烷800ml加入剩余物中，加热至50°C ，搅匀，放置，冷却、 析晶，过滤，5(TC干燥1小时，获粗品。 将粗品用乙醇700ml热溶后，加活性炭5g脱色30分钟，过滤，滤饼用乙醇100ml 洗涤，滤液升温至5(TC，加去离子水800ml，渐冷却至1(TC，2小时后过滤，乙醇水 (1 : 1)100ml洗涤，干燥后获辛伐他汀83. lg，收率90.08%，含量99.45%，二聚体0.09% (HPLC)。
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实施例2 : 1L反应瓶中，加入辛伐铵盐100g， 二氯甲烷800ml ，苯磺酸 11水合物42g及无水
硫酸镁40g， 15 2(TC搅拌反应，约30 90分钟，TLC监测反应终点。然后在反应混合物 中加碳酸氢钠0. 6g及活性炭10g搅拌30分钟，过滤，二氯甲烷洗涤，常压蒸溶剂至45°C ，减 压抽除残留溶剂，再将环己烷800ml加入剩余物中，加热至50°C ，搅匀，放置冷却、析晶，过 滤，5(TC干燥1小时，获粗品。 将粗品用乙醇700ml热溶后，加活性炭5g脱色30分钟，过滤，滤饼乙醇100ml 洗涤，滤液升温至5(TC，加去离子水800ml，渐冷却至10°C，2小时后过滤，用乙醇水 (1 : 1)100ml洗涤，经干燥后获辛伐他汀81.9g，收率88. 78 %，含量99. 36 %，二聚体 0. 12%。 实施例3 : 1L反应瓶中，加入辛伐铵盐100g，氯仿600ml及无水硫酸镁15g， 15 20。C下在 30 50分钟内滴加21. 9g甲磺酸/200ml氯仿液。保温反应，TLC监测反应终点。然后在 反应混合物中加碳酸氢钠0. 6g及活性炭lOg，搅拌30分钟，过滤，氯仿洗涤，减压蒸出氯仿 至干。随后将环己烷800ml加入剩余物中，加热至5(TC，搅匀，放置，冷却、析晶，过滤，滤饼 干燥l小时后，获粗品。 将粗品用乙醇700ml热溶后，加活性炭5g脱色30分钟，过滤，滤饼乙醇100ml洗 涤，滤液加去离子水800ml，升温至5(TC，渐冷却至10°C，待析晶完全后，过滤，乙醇水 (1 : 1)100ml洗涤，干燥后获辛伐他汀81.5g，收率88. 33%，含量99. 38%，二聚体0. 10%。
实施例4 : 1L反应瓶中，加辛伐铵盐lOOg，氯仿800ml，对甲苯磺酸一水合物43. 2g，无水硫酸 镁20g，于15 2(TC下搅拌反应约30 90分钟，TCL监测反应终点。随后按实施例3所 述相同过程，结果得到辛伐他汀80. 2g，收率86. 93%，含量99. 48%，二聚物0. 14%。
实施例5 : 1L反应瓶中，加入辛伐铵盐100g 二氯甲烷600ml及无水硫酸镁15g，于15 20°C 下在30 50分钟内滴加25. 9g三氟乙酸/200ml 二氯甲烷液。保温反应，TLC监测反应终 点。然后加碳酸氢钠0. 6g及活性炭10g，搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，常压蒸 溶剂至45°C ，减压抽除残留溶剂，再加环己烷800ml至剩余物中，加热至50°C ，搅匀，放置冷 却、析晶，过滤，滤饼经干燥获粗品。 将粗品用乙醇700ml热溶后，加活性炭5g搅拌30分钟，过滤，乙醇100ml洗涤， 加去离子水800ml，升温至5(TC，混匀，渐冷至l(TC，待析晶完全后，过滤，滤饼用乙醇水 (1 : 1)100ml洗涤，抽干，经干燥获辛伐他汀80.9g，收率87.69X，含量99. 52%，二聚体 0. 07%。 实施例6 : 1L反应瓶中，加辛伐铵盐100g， 二氯甲烷600ml及无水硫酸镁15g， 15 20。C下 在30 50分钟内滴加29. 3g 二氯乙酸/200ml 二氯甲烷液，保温反应，TLC监测反应终点。 随后按实施例5所述相同过程，结果得到辛伐他汀80. 3g，收率87. 04% ，含量99. 4% ， 二聚 体0. 06%。
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实施例7 : 1L反应瓶中，加辛伐铵盐100g， 二氯甲烷800ml ，氯乙酸21. 5g及无水硫酸镁15g， 室温搅拌反应，TLC监测反应终点。按照实施例5所述相同过程，结果得到辛伐他汀79. 2g， 收率85. 85%，含量99. 22%，二聚体0. 13%。
权利要求
一种制备式I化合物的方法，步骤包括(1)在适宜溶剂中，在有机磺酸或卤代乙酸及其混合物催化剂和脱水剂并存条件下，使式II化合物内酯化成式I化合物，其中式II化合物的内酯化无需在加热条件下进行，式I内酯化合物是通过从反应介质中滤除脱水剂后，蒸去反应介质加以分离获得；(2)将内酯产物结晶；其中Z是H，铵或金属阳离子，R1是H或CH3。F2009101915454C0000011.tif
2. 根据权利要求1的制备化合物的方法，其特征是内酯化催化剂是有机磺酸、卤代乙 酸或它们的混合物；其中有机磺酸是含结晶水的或无水的，选自甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺 酸或它们的混合物；卤代乙酸选自三氟乙酸、氯乙酸或二氯乙酸。
3. 根据权利要求1的制备化合物的方法，其特征是当Z为铵或金属阳离子时，有机磺 酸或卤代乙酸首先中和式II化合物中的铵或金属阳离子成磺酸盐或卤代乙酸盐，使游离 成二羟基酸，二羟基酸再经催化脱水，闭环成内酯；有机磺酸或卤代乙酸催化剂与式II化 合物的摩尔比为1.01 1.05。
4. 根据权利要求1的制备化合物的方法，其特征是脱水剂选自硫酸镁、硫酸钠、氯化 钙或分子筛。
5. 根据权利要求4的制备化合物的方法，其特征是脱水剂为无水硫酸镁。
6. 根据权利要求1的制备化合物的方法，其特征是脱水剂的用量范围是每1摩尔式 II化合物用0. 5 2摩尔的脱水剂。
7. 根据权利要求1的制备化合物的方法，其特征是所述适宜溶剂是惰性、与水不溶的 烃类，选自苯、甲苯或卤代烃；其中卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿以及乙酸乙酯、乙 酸异丙酯或它们接任意比例组成的混合物。
8. 根据权利要求l的制备化合物的方法，其特征是步骤(2)内酯产物结晶过程中采用的结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、正己烷、环己烷、甲苯、醋酸异丙酉旨、乙腈或丙酮中的至少一种。
9. 根据权利要求8所述的制备化合物的方法，其特征是相对于1重量份的式II化合物，使用的结晶溶剂是由8 10体积份的水和8 10体积份的乙醇的混合溶剂；或使用的 结晶溶剂是由2 3体积份的甲苯和19 21体积份的环己烷的混合溶剂
10. 根据权利要求l的制备化合物的方法，步骤(2)的结晶过程在10-5(TC温度范围内 进行。
全文摘要
本发明涉及制备他汀类化合物的内酯化方法，包括在适宜溶剂中，在有机磺酸或卤代乙酸催化剂及脱水剂并存条件下，式II化合物的内酯化步骤，其中R1为氢原子或甲基，Z为氢、铵或阳离子，首先内酯化试剂磺酸或卤代乙酸，与式II化合物中的阳离子形成磺酸盐或卤代乙酸盐，获游离二羟基酸，再在脱水剂存在下脱水成内酯化物，然后将内酯化物制备成结晶的步骤。
文档编号C07D309/30GK101704808SQ20091019154
公开日2010年5月12日 申请日期2009年11月20日 优先权日2009年11月20日
发明者张运辉, 贺清凯, 马德银 申请人:西南合成制药股份有限公司