一种盐酸多奈哌齐有关物质f及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体的公开了盐酸多奈哌齐有关物质F，及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 盐酸多奈哌齐是由日本卫材制药株式会社研发的第二代胆碱酯酶（ChE)抑制剂。 该产品于1996年11月获得美国FDA的特许批准用于临床，商品名为"Aricept"，并于1997 年首先在美国上市，是目前全球抗老年痴呆症药物市场的领军品种，其结构式如下：
[0003]
[0004] 美国药典中明确记载多奈哌齐中可能含有A、B、C、D、E五种杂质，并规定了各个杂 质的质量标准，五种杂质的单杂含量均不能超过〇. 15%，其结构式如下：
[0006] 在制剂稳定性实验的研究过程中，研究人员发现了杂质F，而且随着后续实验进 程，该杂质在成品中含量明显增加，成为制剂成品中含量较大的杂质之一，其对最终出厂 药品的安全性及有效性有着至关重要的影响。
[0007]
[0008] 目前，杂质F所公开的制备方法主要有以下两种，
[0009] 路线一：专利JP09268176中公开的合成方法
[0011] 该方法，反应步骤太过繁琐，反应采用毒性催化剂，收率低，不适合规模化的生产 应用。
[0012] 路线二：FromInternationalJournalofPharmacyandPharmaceutical SciencesVol5,Issue3, 2013中公开的制备方法
[0013] 其采用微波制备工艺，但是该方法具有重现性差，副产物多的问题。
【发明内容】
[0014] 本发明公开了一种盐酸多奈哌齐的有关物质F2-(3-(1-苄基哌啶-4-基）-2-氧 代丙基）_4, 5-二甲氧基苯甲酸的制备方法和应用，其合成路线如下：
[0015]
[0016] 具体包括以下反应步骤：
[0017] a.将盐酸多奈哌齐碱化游离后投入非质子性有机溶剂中，冰水浴降温至0~ l〇°C，加入有机碱，升温至15~30°C，搅拌，向反应液中缓慢滴加酯类化合物，控制反应温 度15~30°C，反应完全后，减压旋干非质子性有机溶剂；
[0018] 其中有机碱为甲醇钠、叔丁醇钾/钠、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钾、六甲基二 硅基胺基钠、二异丙基氨基锂，其中优选甲醇钠；
[0019] 酯类化合物为草酸二乙酯、草酸二甲酯，马来酸二乙酯，丙二酸二乙酯，其中优选 草酸二乙酯；
[0020] 非质子性有机溶剂选自：二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二甲苯中的一种，其中优选，甲 苯；反应温度为25~30 °C。
[0021] b.向旋干溶剂的剩余物中加入甲醇溶解，至于冰水浴中降温至0~10°C，加入无 机碱，再加入氧化剂，TLC检测反应完全，旋干溶剂；
[0022] 其中无机碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠中的一种，其中优选氢氧化钠；
[0023] 其中氧化剂选自重铬酸钾、高锰酸钾、氯酸钾、臭氧、过氧化氢中的一种，其中优选 过氧化氢；
[0024]c.制备液相，C18反相色谱分离，得到多奈哌齐开环杂质。
[0025] 其中，液相制备、分离条件如下：
[0026] 以十八烷基键合硅胶为填充剂（250X50mm，10ym);以乙腈-水（0.OlMKH2PO4,pH =3. 5) (35:65)为流动相；检测波长为271nm;流速为60ml/min;柱温为室温。
[0027] 接收液浓缩至完全除去乙腈及大部分水后，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩干燥 即得多奈哌齐有关物质F纯品。
[0028] 本发明还提供了一种多奈哌齐有关物质F作为多奈哌齐质量控制杂质对照品的 用途。
[0029] 通过本发明可以为多奈哌齐的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，保 障临床用药安全可靠性。且该制备方法操作简单，反应条件温和，能以较高收率的获得高纯 度的盐酸多奈哌齐有关物质F。
[0030] 说明书附图
[0031] 附图1 :化合物F实施例1的HPLC图谱；
[0032] 附图2 :化合物F实施例1的1HNMR图；
[0033] 附图3 :化合物F实施例1的ESI+图。 具体实施例
[0034] 为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体 的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
[0035] 本发明中HPLC条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温为35°C，流 动相为1-癸烷磺酸钠溶液（2.5gl-癸烷磺酸钠溶于650mL水中，加ImL高氯酸）-乙腈 (650:350)，流速为I. 3mL/min，检测波长为 271nm。
[0036] 实施例1
[0037] 将5. 2g的盐酸多奈哌齐投入30mL的INNaOH溶液中碱化，搅拌游离后，用30mL 的二氯甲烷进行萃取（IOmLX3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压 旋干。将旋干后的油状物溶于40mL甲苯溶液中，冰水浴降温至0~5°C，加入3. 74g甲醇 钠，加毕，升温至室温（20~25°C)，搅拌0. 5h，向反应液中缓慢滴加3. 8mL草酸二乙酯，滴 加完毕后室温搅拌反应4~5h，TLC监控原料反应完毕。停止搅拌，减压旋干。
[0038]将旋干后的混合物溶于50mL的甲醇中，加入5.6g的NaOH固体，缓慢滴加16mL 的H2O2，控制温度不超过50°C，加毕，室温搅拌24h，TLC监控，原料反应完毕，旋干甲醇， 将混合物游离于50mL的水中，用稀盐酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃取（10mLX3)， 合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。旋干后的固体送制备 液相分离提纯，得到盐酸多奈哌齐开环杂质。HPLC纯度检测值为98. 780%(详见附 图1);111匪1?(50010^，0)(：13)5( ??111):7.50(8，111，八也），7.39(8,211，八也），7.25(8,311，八rH), 6. 54 (s, 1H,ArH), 4. 17 (s, 2H,NCH2Ar), 3. 94 (s, 2H,COCH2Ar), 3. 85 (s, 3H,OCH3), 3. 7 6 (s, 3H,OCH3)，3. 42 (s, 2H,COCH2)，2. 58 ~2. 61 (m, 2H,NCH2)，2. 49 (s, 2H,NCH2)，2. 04 ~ 1. 81 (m, 5H,CH2CHCH2)；HRMS(ESI+)Calcd.forC24H29NO5 ([M+H]+) : 412. 2.
[0039] 实施例2
[0040] 将5. 2g的盐酸多奈哌齐投入30mL的INNaOH溶液中碱化，搅拌游离后，用30mL 的二氯甲烷进行萃取（IOmLX3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压 旋干。将旋干后的油状物溶于40mL甲苯溶液中，冰水浴降温至5~KTC，加入3. 74g甲醇 钠，加毕，升温至室温（25~30°C)，搅拌0.5h，向反应液中缓慢滴加3. 8mL草酸二乙酯，滴 加完毕后室温搅拌反应4~5h，TLC监控原料反应完毕。停止搅拌，减压旋干。
[0041] 将旋干后的混合物溶于50mL的乙醇中，加入7. 5g的KOH固体，缓慢滴加16mL的 H2O2，控制温度不超过50°C，加毕，室温搅拌24h，TLC监控，原料反应完毕，旋干乙醇，将混合 物游离于50mL的水中，用稀盐酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃取（10mLX3)，合并二氯甲 烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。旋干后的固体送制备液相分离提纯，得 到盐酸多奈哌齐开环杂质。
[0042] 实施例3
[0043] 将5. 2g的盐酸多奈哌齐投入30mL的INNaOH溶液中碱化，搅拌游离后，用30mL的 二氯甲烷进行萃取（IOmLX3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋 干。将旋干后的油状物溶于40mL二甲苯溶液中，冰水浴降温至0~5°C，加入7.Sg叔丁醇 钾，加毕，升温至室温（25~30°C)，搅拌0.5h，向