专利名称：：用于制备盐酸多奈哌齐的中间体和其新多晶型物的改良的合成和制备的制作方法
技术领域：
：本发明涉及制备2-(l-节基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮(盐酸多奈哌齐合成中的关键中间体)的改良方法，所述关键中间体的结晶多晶型物及它们在制备盐酸多奈哌齐中的应用。2、现有技术的讨论盐酸多奈哌齐是用于治疗轻度至中度阿尔茨海默型痴呆的商业化处方药物的药用活性物质。盐酸多奈哌齐也被称为2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基-1//-茚-1-酮盐酸盐或2-(l-苄基-哌啶-4-基甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮，其具有以下结构盐酸多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶的口服活性可逆抑制剂，其以名称ARICEP，出售。根据美国专利第4，895，841号、WO9839000Al、EP0296560Bl和C7^m.,1995，3S,4821-9，可以通过用Pd/C氢化中间体2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(方案1，化合物1)，随后用盐酸处理来
背景技术：
：盐酸多奈哌齐制备盐酸多奈哌齐。在-78。C下，在四氢呋喃和六甲基磷酰胺(HMPA)的混合物中，通过通过使5，6-二甲氧基茚满-l-酮(方案l，化合物2)与l-苄基哌啶-4-甲醛(方案1，化合物3)反应并使用LDA(通过N，N-二异丙基胺和正丁基锂的反应原位生成)获得化合物1。方案
发明内容本发明涉及制备2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮(盐酸多奈哌齐合成中的关键中间体)的改良方法，所述关键中间体的结晶多晶型物以及它们在制备盐酸多奈哌齐中的应用。特别地，本发明提供了用于制备中间体2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮(方案l，化合物l)的改良方法。所述方法包括在含水溶剂中，使用氢氧化钾，使5，6-二甲氧基茚满-l-酮(方案l，化合物2)与1-苄基哌啶_4-甲醛(方案1，化合物3)反应。所述含水溶剂可以为有机溶剂与水的混合物。当所述有机溶剂与水不混溶时，反应可以在相转移催化剂的存在下进行。就此而言，所述方法避免了使用危险的和/或有毒的化合物例如正丁基锂和HMPA，因此比前述方法的危险性低。此外，所述改良方法的实施不需要有力的冷却系统以将反应温度降至-78'C，而这是前述方法所必须的。本发明还包括提供中间体2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮(方案l，化合物l)的新的多晶型物以及提供高纯度的所述新的多晶型物。本发明还包括提供包含低含量或不含合成副产物(如其区位异构体(regioisomer)和2-(l-苄基哌啶-4-基)羟甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮(化合物4，表1))的中间体2-(1-节基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-1-酮(方案1，化合物l)。本发明还包括由根据所述新方法制备的2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮以及由2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的所述新的多晶型形式制备盐酸多奈哌齐。附图简述附图用于提供对本发明的进一步理解，引入附图构成本说明书的一部分，其说明本发明的实施方案，并与说明书一起用于解释本发明的原理。在附图中图1说明I型2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮(方案1，化合物1)的X射线粉末衍射图2说明II型2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮(方案1，化合物1)的X射线粉末衍射图;以及图3说明对I型盐酸多奈哌齐的X射线粉末衍射图。具体实施例方式现在将详述本发明的优选实施方案。然而，本发明可以体现为多种不同的形式而不应局限于本文所列举的实施方案。此外，如本领域技术人员将理解的，本发明可以体现为方法、系统或过程。本发明涉及制备2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮(盐酸多奈哌齐合成中的关键中间体)的改良方法，所述关键中间体的多晶型物及它们用于制备盐酸多奈哌齐的应用。特别地，本发明的一个方面包括制备盐酸多奈哌齐合成中的关键中间体2-(l-节基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮(方案1，化合物l)的制备方法。制备化合物1的方法包括在室温至12(TC的温度下，在有机溶剂和水的混合物中，使用碱金属氢氧化物，使5,6-二甲氧基茚满-l-酮(方案l，化合物2)与l-苄基哌啶-4-甲醛(方案1，化合物3)反应。所述反应可以任选地在相转移催化剂的存在下进行。本发明的另一方面包括制备化合物1的方法，所述方法包括在回流温度下(93-95。C)，在相转移催化剂(例如苄基三乙基氯化铵)的存在下，在甲苯和水的混合物中，使用氢氧化钾使化合物2与化合物3反应。本发明的另一方面包括制备化合物1的方法，所述方法包括在四氢呋喃和水的混合物中使用氢氧化钾使化合物2与化合物3反应。本发明的另一方面包括被命名为I型的化合物1的固体、结晶多晶型物，所述多晶型物的X射线衍射图基本上与图1中的X射线衍射图相似。当在四氢呋喃和水的混合物中进行化合物2和3的反应时获得所述多晶型物，在通过蒸馏除去四氢呋喃后通过过滤将生成的产物与水分离。本发明的另一方面包括在通过蒸馏除去四氢呋喃后通过过滤将化合物1的I型固体、结晶多晶型物与水分离。本发明的另一方面包括化合物1的I型固体、结晶多晶型物，所述多晶型物的X射线衍射图(20)在5.28、10.52、11.54、13.40、17.51、18.17、19.24、20.24、20.95、22.23、23.15、24.52、25.64、26.16度处具有特征峰。本发明的另一方面包括被命名为II型的化合物1的固体、结晶多晶形物，所述多晶型物的X射线衍射图基本上与图2中的X射线衍射图相似。当在甲苯和水的混合物中进行化合物2和3的反应时获得所述多晶型物，在冷却反应混合物后通过过滤分离生成的产物。本发明的另一方面包括在将反应混合物冷却后通过过滤将化合物1的II型固体、结晶多晶型物与甲苯/水分离。本发明的另一方面包括通过用水和/或异丙醇处理纯化结晶化合物1。本发明的另一方面包括化合物1的II型固体、结晶多晶型物，所述多晶型物的X射线衍射图(2e)在8.17、11.51、14.87、17.68、19.29、19.91、21.09、21.74、24.75、27.62度处具有特征峰。本发明的另一方面包括使用化合物1的I型固体、结晶多晶型物制备盐酸多奈哌齐。本发明的另一方面包括使用化合物i的n型固体、结晶多晶型物制备盐酸多奈哌齐。本发明的另一方面包括i型、n型固体、结晶化合物i及其混合物，及它们在制备盐酸多奈哌齐中的应用，其中以高效液相色谱法测定，所述物质具有高于95.0%,高于98.0%和/或高于98.9%的纯度。本发明的另一个方面包括I型、II型固体、结晶化合物1或其混合物，及它们在制备盐酸多奈哌齐中的应用，其中以高效液相色谱法测定，所述物质中2-[(l-苄基哌啶-4-基)羟甲基]-5,6-二甲氧基茚满-l-酮(化合物4)的含量低于2.5%，低于1.0%和/或低于0.05%。本发明的另一个方面包括I型、II型固体、结晶化合物l或其混合物，及它们在制备盐酸多奈哌齐中的应用，所述化合物中其相应的区位异构体的含量低于3.0%和/或低于1.5%。对于本领域技术人员来说很明显，可以对本发明及本文提供的具体实施例进行各种改变和变化而不脱离本发明的宗旨或范围。因此，本发明意图包括在任意权利要求及其等价物的范围之内对本发明的修改和变化。以下的实施例仅用于说明的目的，并非意图限制本发明的范围，也不应被认为是用于限制本发明的范围。实施例常规的实验条件HPLC方法使用WatersXTerraMSCl8，5pm，15cmx4,6mmI.D色谱柱进行色谱法分离。流动相A为0.01M碳酸氢铵(NH4HC03)缓冲液(PH-7.0)，所述缓冲液通过将0.79克NH4HC03溶于1000毫升水中制备。用甲酸将pH值调节至7.0。将流动相混合并在真空条件下经0.22nm尼龙过滤器过滤。流动相B为乙腈。色谱程序如下初始80%流动相A和20。/。流动相B;0-20分钟线性梯度至50%流动相A;20-60分钟等梯度50。/。流动相A;65;0分钟用80%流动相A平衡。色谱仪配有280nm检测器，在室温下流速为1.0毫升每分钟。通过溶解合适量的样品来制备试样(IOpl)，以使每lmlHPLC-级水的磷酸水溶液(0.5体积％)含lmg样品。实施例1在室温下，将5，6-二甲氧基茚满-l-酮(85.0克)、1-苄基哌啶-4-甲醛(99.9克)及氢氧化钾(19.3克)悬浮于四氢呋喃(1250毫升)和水(1250毫升)的混合物中。将混合物加热至6(TC并在此温度下搅拌7小时。然后通过蒸馏将四氢呋喃从反应混合物中除去，通过过滤将生成的晶体分离，在60'C及真空条件下干燥，获得167克I型化合物1。(收率定量；X射线粉末衍射图参见图l)。实施例2:在室温下，将5，6-二甲氧基茚满-l-酮(190克)、1-苄基哌啶-4-甲醛(223克)及氢氧化钾(43.1克)悬浮于四氢呋喃(1200毫升)和水(130毫升)的混合物中。将混合物加热至回流温度并在此温度下搅拌8小时。然后通过蒸馏将四氢呋喃从反应混合物中除去，同时加入水(1200毫升)。通过过滤分离生成的晶体，获得544克化合物1。(收率定量；干燥失重23.0%，419克)。实施例3:在室温下，将5，6-二甲氧基茚满-l-酮(190克)、1-苄基哌啶-4-甲醛(223克)及氢氧化钾(43.1克)悬浮于四氢呋喃(1200毫升)和水(130毫升)的混合物中。将混合物加热至回流温度并在此温度下搅拌8个小时。然后通过蒸馏将四氢呋喃从反应混合物中除去，加入水(1200毫升)。通过过滤分离生成的晶体，获得538克化合物1。(收率定量；干燥失重25.5%，400克)。实施例4:在室温下，将5，6-二甲氧基茚满-l-酮(60.0克)、1-苄基哌啶-4-甲醛(70.5克)、氢氧化钾(13.6克)和苄基三乙基氯化铵(3.56克)悬浮于甲苯(380毫升)和水(42毫升)的混合物中。将氮气鼓泡通过悬浮液30分钟，然后将混合物加热至回流温度。在回流温度下搅拌8小时后，加入水(380毫升)，通过蒸馏从反应混合物中除去甲苯。通过过滤分离生成的晶体，获得140克化合物l。(收率定量；干燥失重13.3%，121克)。实施例5:在室温下，将5,6-二甲氧基茚满-l-酮(30.0克)、1-苄基哌啶-4-甲醛(35.2克)、氢氧化钾(6.81克)和苄基三乙基氯化铵(1.78克)悬浮于甲苯(190毫升)和水(21毫升)的混合物中。将氮气鼓泡通过悬浮液30分钟，然后将混合物加热至回流温度。在回流温度下搅拌8小时后，加入水(200毫升)，通过蒸馏从反应混合物中除去甲苯。然后将混合物冷却至20-25°C，通过过滤分离生成的晶体，获得80.4克化合物1。(收率97.8%;干燥失重28.3%，57.6克)。实施例6:在室温下，将5,6-二甲氧基茚满-1-酮(30.0克)、1-苄基哌啶-4-甲醛(35.2克)、氢氧化钾(6.81克)和苄基三乙基氯化铵(1.78克)悬浮于甲苯(190毫升)和水(20毫升)的混合物中。将氮气鼓泡通过悬浮液30分钟，然后将混合物加热至回流温度。在回流温度下搅拌8小时后，加入水(190毫升)，通过蒸馏从反应混合物中除去甲苯。然后将混合物冷却至20-25°C，通过过滤分离生成的晶体，获得72.2克化合物1。(收率定量；干燥失重19.0%，58.5克)。实施例7:在室温下，将5,6-二甲氧基茚满-l-酮(130克)、1-苄基哌啶-4-甲醛(153克)、氢氧化钾(29.5克)和苄基三乙基氯化铵(7.70克)悬浮于甲苯(825毫升)和水(92毫升)的混合物中。将氮气鼓泡通过悬浮液30分钟，然后将混合物加热至回流温度。在回流温度下搅拌8小时后，加入水(825毫升)，通过蒸馏从反应混合物中除去甲苯。然后将混合物冷却至20-25'C，通过过滤分离生成的晶体，获得327克化合物1。(收率定量；干燥失重17.3%,270克)。实施例8:在室温下，将5,6-二甲氧基茚满-l-酮(10.0克)、1-苄基哌啶-4-甲醛(11.8克)、氢氧化钾(2.27克)和苄基三乙基氯化铵(0.59克)悬浮于甲苯(64毫升)和水(3.6毫升)的混合物中。将氮气鼓泡通过悬浮液30分钟，然后将混合物加热至回流温度。在回流温度下搅拌5.5小时后，将混合物冷却至20-25°C。然后通过过滤分离生成的晶体，获得22.2克化合物1。(收率定量；干燥失重8.42%，20.3克)。实施例9:在室温下，将5，6-二甲氧基茚满-l-酮(10.0克)、1-苄基哌啶-4-甲醛(11.8克)、氢氧化钾(2.27克)和苄基三乙基氯化铵(0.59克)悬浮于甲苯(64毫升)和水(3.6毫升)的混合物中。将氮气鼓泡通过悬浮液30分钟，然后将混合物加热至回流温度。在回流温度下搅拌5.5小时后，将混合物冷却至20-25°C。然后通过过滤分离生成的晶体，获得25，2克II型化合物1。(收率定量；千燥失重9.43%,22.8g;X射线粉末衍射图参见图2)。实施例10:在室温下，将5，6-二甲氧基茚满-l-酮(20.0克)、1-苄基哌啶-4-甲醛(23.5克)、氢氧化钾(4.54克)和苄基三乙基氯化铵(U9克)悬浮于甲苯(128毫升)和水(7.2毫升)的混合物中。将氮气鼓泡通过悬浮液30分钟，然后将混合物加热至回流温度。在回流温度下搅拌5小时后，将混合物冷却至20-25°C。然后通过过滤分离生成的晶体，获得42.0克II型化合物1。(收率93.4%;干燥失重11.3%，37.3g)。实施例11:在室温下，将5,6-二甲氧基茚满-1-酮(13.6千克)、l-节基哌啶-4-甲醛(16.0千克)、氢氧化钾(2.72千克)和苄基三乙基氯化铵(0.82千克)悬浮于甲苯(75千克)和水(4.4千克)的混合物中。将容器用氮气/真空惰化(inertize)，然后将混合物加热至回流温度。在回流温度下搅拌5小时后，将混合物冷却至20-25。C。然后通过过滤分离生成的晶体，将其悬浮于水(159千克)中，在IO'C下搅拌30分钟。将悬浮液过滤，将生成的固体悬浮于异丙醇(128千克)中。然后将悬浮液加热至回流温度，持续3小时，然后将悬浮液冷却至20-25。C。然后通过过滤分离生成的晶体，获得27.0克I型化合物1。(产率98.09%;干燥失重3.0%，26.2g;X射线粉末衍射图参见图l)。实施例12:将2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-1-酮(27.0千克，由实施例11获得)和Pt/C催化剂(2.34千克，50%水，5%Pt)悬浮于乙酸乙酯(144千克)中。将温度设为20-25°C。然后将容器用氮气惰化，通入氢气加压(10barg)。在所述条件下搅拌约7小时后，将容器再次惰化以除去所有氢气。通过过滤除去催化剂，用乙酸乙酯(54千克)洗涤容器。然后在大气压力下通过蒸馏除去乙酸乙酯(约144千克)。然后将剩余溶液冷却至45-50。C，加入甲醇(54千克)。然后将溶液冷却至20-25'C。加入35%盐酸(7.2千克)和甲基叔丁基醚(IOI千克)。将混合物进一步冷却至0-5°C，并在此温度下搅拌1小时。通过过滤分离生成的固体，用甲基叔丁基醚(10千克)洗涤，在40。C下干燥24小时，获得14.00千克I型多晶型物盐酸多奈哌齐。(产率47.6%;纯度99.85%;X射线粉末衍射图参见图3)。实施例2-(1-窄基哌使-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-1-酮o化合物12-[(1-苄基哌啶-4-基)羟甲基]-5,6-二甲氧基茚满-1-酮o化合物42-(卜节基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-1-酮异构体<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*用所述1^1^方法分析时，所有列表中的数据均为面积％。表1实施例1-11中的HPLC纯度数据的总结*尽管已经在一定程度上具体地描述和说明了本发明，但应理解仅以举例的方式公开，本领域技术人员可以在不脱离本发明精神和范围的前提下对本发明对条件和步骤顺序进行多种改变。权利要求1、制备2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的方法，所述方法包括在室温至120℃的温度下，在有机溶剂和水的混合物中，使用碱金属氢氧化物，使5，6-二甲氧基茚满-1-酮与1-苄基哌啶-4-甲醛反应。2、如权利要求1所述的方法，所述方法还包括使用相转移催化剂。3、如权利要求1所述的方法，所述方法还包括分离所述2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的步骤。4、如权利要求3所述的方法，其中所述分离所述2-(l-节基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮的步骤包括在除去所述有机溶剂后通过过滤与水分离。5、如权利要求3所述的方法，其中所述分离所述2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮的步骤包括在冷却所述混合物后过滤。6、如权利要求1所述的方法，所述方法还包括使用至少一种纯化溶剂纯化2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-I-酮的步骤。7、如权利要求6所述的方法，其中所述至少一种纯化溶剂为异丙醇。8、如权利要求6所述的方法，其中所述至少一种纯化溶剂为水。9、如权利要求1所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种。10、如权利要求9所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾。11、如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。12、如权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂为甲苯。13、如权利要求ll所述的方法，其中所述有机溶剂为四氢呋喃。14、如权利要求2所述的方法，其中所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、节基三甲基溴化铵、四己基氯化铵、四己基溴化铵、四辛基氯化铵、四辛基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵和十六烷基三甲基氯化铵中的至少一种。15、如权利要求14所述的方法，其中所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。16、如权利要求1所述的方法，其中所述温度在约卯和约97。C之间。17、如权利要求1所述的方法，其中所述温度为回流温度或接近回流温度。18、如权利要求l所述的方法，所述方法还包括将所述2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮转化为盐酸多奈哌齐的步骤。19、如权利要求18所述的方法，其中所述将所述2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮转化为盐酸多奈哌齐的步骤包括将所述2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮氢化以及用盐酸或其等价物处理其产物。20、命名为I型的固体、结晶2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮的多晶型物，所述多晶型物的X射线衍射图(2e)基本上与图1中的X射线衍射图相似。21、如权利要求20所述的I型多晶型物，其中所述固体、结晶2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮根据如权利要求1所述的方法制备。22、如权利要求20所述的I型多晶型物，所述多晶型物的X射线衍射图(29)在5.28、10.52、11.54、13.40、17.51、18.17、19.24、20.24、20.95、22.23、23.15、24.52、25.64、26.16度处具有特征峰。23、如权利要求20所述的I型多晶型物，其中所述固体、结晶2-(1-节基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮如下制备:(l)在甲苯和水的混合物中使5，6-二甲氧基茚满-l-酮与l-苄基哌啶-4-甲醛反应；和(2)在将所述甲苯和水的混合物冷却后，通过过滤分离所述固体、结晶2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮。24、命名为II型的固体、结晶2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的多晶型物，所述多晶型物的X射线衍射图(20)基本上与图2中的X射线衍射图相似。25、如权利要求24所述的II型多晶型物，其中所述固体、结晶2-(1-节基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮根据如权利要求1所述的方法制备。26、如权利要求24所述的II型多晶型物，所述多晶型物的X射线衍射图(29)在8.17、11.51、14.87、17.68、19.29、19.91、21.09、21.74、24.75、27.62度处具有吸收峰。27、如权利要求20所述的I型多晶型物，经高效液相色谱测定纯度高于95%。28、如权利要求20所述的I型多晶型物，经高效液相色谱测定纯度高于98%。29、如权利要求20所述的I型多晶型物，经高效液相色谱测定纯度高于98.9%。30、如权利要求20所述的I型多晶型物，经高效液相色谱测定2-[(1-苄基哌啶-4-基)羟甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的含量低于2.5%。31、如权利要求20所述的I型多晶型物，经高效液相色谱测定2-[(1-苄基哌啶-4-基)羟甲基]-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的含量低于1.0%。32、如权利要求20所述的I型多晶型物，经高效液相色谱测定2-[(1-苄基哌啶-4-基)羟甲基]-5,6-二甲氧基茚满-l-酮的含量低于0.5%。33、如权利要求24所述的n型多晶型物，经高效液相色谱测定纯度高于95%。34、如权利要求24所述的II型多晶型物，经高效液相色谱测定纯度高于98%。35、如权利要求24所述的II型多晶型物，经高效液相色谱测定纯度高于98.9%。36、如权利要求24所述的II型多晶型物，经高效液相色谱测定2-[(1-苄基哌啶-4-基)羟甲基]-5,6-二甲氧基茚满-l-酮的含量低于2.5%。37、如权利要求24所述的II型多晶型物，经高效液相色谱测定2-[(1-苄基哌啶-4-基)羟甲基]-5,6-二甲氧基茚满-1-酮的含量低于1.0%。38、如权利要求24所述的II型多晶型物，经高效液相色谱测定2-[(1-苄基哌啶-4-基)羟甲基]-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的含量低于0.5%。39、包含2-(l-节基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的I型多晶型物和2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的II型多晶型物的混合物。40、如权利要求39所述的混合物，其中经高效液相色谱测定2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮的I型多晶型物和2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的11型多晶型物的纯度分别高于95%。41、如权利要求39所述的混合物，其中经高效液相色谱测定2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的I型多晶型物和2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-1-酮的11型多晶型物的纯度分别高于98%。42、如权利要求39所述的混合物，其中经高效液相色谱测定2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的I型多晶型物和2-(l-节基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的11型多晶型物的纯度分别高于98.9%。43、如权利要求39所述的混合物，经高效液相色谱测定2-[(l-苄基哌啶-4-基)羟甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的含量低于2.5%。44、如权利要求39所述的混合物，经高效液相色谱测定2-[(l-苄基哌啶-4-基)羟甲基]-5，6-二甲氧基茚满-l-酮含量低于1.0%。45、如权利要求39所述的混合物，经高效液相色谱测定2-[(l-苄基哌啶-4-基)羟甲基]-5,6-二甲氧基茚满-1-酮的含量低于0.5%。46、制备盐酸多奈哌齐的方法，所述方法包括将2-(l-节基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮的I型多晶型物、2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的II型多晶型物中的至少一种化合物及其混合物转化为盐酸多奈哌齐。47、如权利要求46所述的方法，其中所述至少一种化合物为2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮的I型多晶型物。48、如权利要求46所述的方法，其中所述至少一种化合物为2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-1-酮的II型多晶型物。49、如权利要求46所述的方法，其中所述至少一种化合物为2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的I型多晶型物和2-(l-节基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-1-酮的11型多晶型物的混合物。50、根据如权利要求46所述的方法制备的盐酸多奈哌齐。51、根据如权利要求47所述的方法制备的盐酸多奈哌齐。52、根据如权利要求48所述的方法制备的盐酸多奈哌齐。53、根据如权利要求49所述的方法制备的盐酸多奈哌齐。54、制备2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的方法，所述方法包括在回流温度下，在甲苯和水的混合物中使用氢氧化钾使5,6-二甲氧基茚满-l-酮与l-苄基哌啶-4-甲醛反应。55、如权利要求54所述的方法，所述方法还包括使用相转移催化剂。56、如权利要求54所述的方法，所述方法还包括分离所述2-(l-节基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的步骤。57、如权利要求56所述的方法，其中所述分离所述2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的步骤包括在除去所述甲苯后通过过滤与水分离。58、如权利要求56所述的方法，其中所述分离所述2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-l-酮的步骤包括在冷却所述混合物后过滤。59、如权利要求54所述的方法，所述方法还包括使用至少一种纯化溶剂纯化2-(l-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5,6-二甲氧基茚满-l-酮的步骤。60、如权利要求59所述的方法，其中所述至少一种纯化溶剂为异丙醇。61、如权利要求59所述的方法，其中所述至少一种纯化溶剂为水。全文摘要本发明涉及制备2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(盐酸多奈哌齐合成中的关键中间体)的方法、所述关键中间体的多晶型物、及它们在制备盐酸多奈哌齐中的应用。特别地，本发明提供了用于制备中间体2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)-5，6-二甲氧基茚满-1-酮的改良方法。所述方法包括在含水溶剂中，使用氢氧化钾使5，6-二甲氧基茚满-1-酮与1-苄基哌啶-4-甲醛反应。所述含水溶剂可以为有机溶剂与水的混合物。当所述有机溶剂与水不混溶时所述反应可以在相转移催化剂的存在下进行。文档编号C07D211/32GK101410374SQ200680050841公开日2009年4月15日申请日期2006年11月14日优先权日2005年11月14日发明者N·索尔德维利亚马德里申请人:麦迪凯姆股份公司