专利名称：盐酸多奈哌齐肠溶片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸多奈哌齐肠溶片及其制备方法，适用于对轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗，属于药品的技术领域。
背景技术：
痴呆症是老年期最常见的疾病。老年性痴呆(Alzheimer，AD)，是一种慢性的大脑退行性变性疾病。临床表现为进行性的记忆力障碍，分析判断能力衰退、情绪改变、行为失常、甚至意识模糊，最后死于肺炎或尿路感染。据统计美国老年性痴呆患者为200-400万，全球1700-2500万，在西方国家老年性痴呆是继心脏病、肿瘤和中风之后，排在第四位的导致死亡的疾病。
从治疗的药物历史看，毒扁豆碱早已被用来改善老年性痴呆病人的记忆力和认知功能。在长期和短期对照研究中，毒扁豆碱确实可以改善记忆和认知，但由于该药t1/2短(仅30min)，致使其临床应用价值大大受挫。比较近期的替代药物是他克林，但由于不少病人不能耐受其需用剂量及其潜在毒性，使之在使用过程中只有10％～30％病人的认知功能有所改善。在能够耐受较高剂量的病人中，其有效率也只可达到30％～50％，由于该药具有肝毒性，有时不得不中途停药。
盐酸多奈哌齐是唯一一种同时被美国FDA和英国MCA批准上市的用于轻、中度AD对症治疗的新药。盐酸多奈哌齐是第一种可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。与他克林相比，对神经元乙酰胆碱酯酶具有更高程度的选择性抑制作用，还有令人满意的药效学、药动学和安全性指标，耐受性好，给药方便。临床应用证明，盐酸多奈哌齐可以作为他克林的替代药治疗老年性痴呆。综上所述，多奈哌齐作为新一代治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂，对于轻至中度老年性痴呆患者临床症状的改善是有效的。高度的胆碱酯酶选择性、剂量小、半衰期长、安全性高，重要的是未发现其具有肝毒性，为多奈哌齐的临床应用提供了重要的依据。现有技术中将盐酸多奈哌齐制备成胃溶片，近来也有将盐酸多奈哌齐制成滴丸的技术，如中国专利申请02110065.9、名称为盐酸多奈哌齐滴丸；用于对轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。但是，使用中我们发现普通盐酸多奈哌齐胃溶片在胃中崩解，对胃部的刺激较大，容易引起恶心、呕吐、厌食、腹泻等不良反应，特别对患有溃疡的病人、服用非甾体类抗炎药的病人危险性增大，同时胃溶片易被胃酸破坏，造成有效成分含量降低，影响疗效；而滴丸剂除具有胃溶片的缺点外，还由于释药速度过快容易造成血药峰值浓度过高，容易造成胆碱酯酶活性抑制较强，容易导致拟胆碱作用过强，出现心动过缓、癫痫发作、膀胱排尿受阻、低血压、呼吸抑制、虚脱、惊厥等副反应；也就是说现有的这些制剂剂型不能完全满足医患双方的使用要求，有比较严重的局限性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸多奈哌齐肠溶片及其制备方法，这种肠溶剂型的优点在于药物在胃中并不溶解，不会对胃造成刺激，对患有溃疡的病人、服用非甾体类抗炎药的病人没有危险；产品在小肠中溶解，释药平稳、血药浓度平稳，拟胆碱作用较弱，副反应较少，适合轻度或中度阿尔茨海默型痴呆患者长期服用。
本发明是通过如下技术方案实现的盐酸多奈哌齐肠溶片它主要由盐酸多奈哌齐原料药及适当辅料制成。具体的说按照重量组分计算，它由盐酸多奈哌齐3-8g、水溶性淀粉20-30g、糊精8-12g、微精纤维素20-30g、低取代羟丙甲纤维素3-8g、硬脂酸镁1-5g、1.0％羟丙甲纤维素40-100毫升、滑石粉2.0-10g、钛白粉1.0-8.0g、聚丙烯酸树脂II1.0-6.0g、聚丙烯酸树脂III2.0-6.0g、50-100ml50％乙醇溶液、吐温801-6g制备而成。准确的说按照重量计算，它由盐酸多奈哌齐5g、水溶性淀粉25g、糊精10g、微精纤维素25g、低取代羟丙甲纤维素5g、硬脂酸镁2g、1.0％羟丙甲纤维素水溶液40ml、滑石粉1.6g、钛白粉0.8g、聚丙烯酸树脂II1.2g、聚丙烯酸树脂III1.2g、50％乙醇溶液80ml、吐温-802g制备而成。对于这种产品，下面的组方经过实验也获得了成功它由盐酸多奈哌齐原料药3-8g、可压性淀粉20-30g、乳糖8-10g、羧甲基纤维素钠3-8g、羟丙甲纤维素1-3g、羧甲基淀粉钠1-3g、聚乙二醇1-5g、1.0％羟丙甲纤维素水溶液40-100ml、聚丙烯酸树脂II1-6g、滑石粉2.0-10g、钛白粉1.0-8.0g、50％乙醇溶液50-100ml制备而成。
所述的盐酸多奈哌齐肠溶片的制备方法取盐酸多奈哌齐过筛，水溶性淀粉、糊精、微精纤维素、低取代羟丙甲纤维素分别过筛，混匀，以制备软材，后制成颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片；制备肠溶包衣液备用；按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。具体的方法是盐酸多奈哌齐过80-100目筛，水溶性淀粉、糊精、微精纤维素、低取代羟丙甲纤维素分别过60-80目筛.。按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％-2.0％羟丙甲纤维素水溶液40ml-100ml制备软材，20-40目筛制颗粒，60-65℃干燥2-3小时，18-20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉、吐温-80，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。更加准确的方法是盐酸多奈哌齐5g过80目筛，水溶性淀粉25g、糊精10g、微精纤维素25g、低取代羟丙甲纤维素5g分别过60目筛.。按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液40ml加入制备软材，用20目筛制颗粒，在60℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取羟丙甲纤维素2.4g、聚丙烯酸树脂II1.2g、聚丙烯酸树脂III1.2g加入到80ml50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入1.6g药用滑石粉和0.8g钛白粉、吐温-802g，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。用下面的辅料制备的方法盐酸多奈哌齐5g过80目筛，可压性淀粉25g、乳糖8g、羧甲基纤维素钠5g、羧甲基淀粉钠1.5g、聚乙二醇2g分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液60ml制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片。包衣液的制备方法为取羟丙甲纤维素1.2g聚丙烯酸树脂II1.2g加入50％乙醇溶液50ml中，使其膨胀溶解，然后加入2g药用滑石粉和1.6g钛白粉充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本品为盐类，具有一定的引湿性，且味微苦，外观选定为包衣液做薄膜包衣，达到掩盖苦味，减少引湿，增加药物稳定性，改善片剂外观的目的。同时由于该药具有胃黏膜刺激的副作用，故在加薄膜衣的基础上加入肠溶包衣，使药物在小肠中崩解，以减少胃黏膜刺激、提高药物的利用率。
本肠溶片的处方筛选分为两个阶段进行，第一阶段主要是选择辅料种类和粘合剂，第二阶段采用正交设计的方法对处方进行优化筛选。处方筛选过程中研究发现采用2％羟丙甲纤维素水溶液制粒因粘性大，制得颗粒不均匀，细粉较多，采用5％羟丙甲纤维素水溶液制粒粘性不足，而采用1.0％羟丙甲纤维素水溶液制粒粘度较为合适。
正交设计在上述研究的基础上，以淀粉-糊精、乳糖、微晶纤维素和崩解剂为四因素，取三水平进行正交设计，以片剂崩解速度、溶出度为主要指标，同时考虑到颗粒均匀度和片重，最后得到确定处方。结果见表2、3、4、5。
表2 正交设计因素水平表水 因 素平 淀粉∶糊精-A微晶纤维素B 乳糖-C 崩解剂-D125∶10 3510 低取代羟丙纤维素5mg220∶15 3015 低取代羟丙纤维素5mg3. 30∶5 2520 羧甲淀粉钠5mg表3正交设计实验结果及数据处理表(n＝3)实验号A BCD崩解时间(秒)溶出度(15分钟，％)1 1 111109 97.42 1 222106 99.73 1 33398 98.34 2 123116 98.95 2 231108 97.66 2 31297 99.37 3 132116 98.28 3 213113 97.69 3 321107 98.7
表4崩解时间极差检查结果因素 A B C DI 313341319324II 321327329319III336302322327I’ 104.3 113.7 106.3 108.0II’ 107.0 109.0 109.7 106.3III’ 336302322327MAX112.0 113.7 109.7 109.0MIN104.3 100.7 106.3 106.3极差R 7.713.0 3.32.7表5溶出度极差检查结果因素 ABCDI 295.4295.4294.3293.7II295.8294.9297.3297.2III 294.5296.3294.1294.8I’ 98.5 98.2 98.1 97.9II’ 98.6 98.3 99.1 99.1III’ 98.2 98.8 98.0 97.9MAX 98.6 98.8 99.1 99.1MIN 98.2 98.2 98.0 97.9极差R 0.4 0.6 1.1 1.2I、II、III分别为第一、二、三水平得分之和，I’、II’、III’是平均数，R为水平之间的极差，极差越大，表明水平之间的差异也大。
根据盐酸多奈哌齐肠溶片崩解时间和溶出度极差检查结果可以看出A、B、C、D四种因素对该片剂的崩解时间极差分别为7.7、13.0、3.3和2.7，对溶出度的极差分别为0.4、0.6、1.1和1.2，即四因素对崩解时间的影响大小顺序为B→A→C→D，最佳处方为B1A3C1D2；对溶出度影响大小顺序为D→C→B→A。最佳处方为D2C2B3A2。
综合考虑到颗粒的均匀和制粒后产生的细粉多少、片剂重量，确定淀粉与糊精比例为25∶10，乳糖用量10，微晶纤维素用量为25，低取代羟丙纤维素用量为5。即采用处方各组分在处方中的作用如下盐酸多奈哌齐主药淀粉填充剂、稀释剂可压性淀粉 填充剂糊精稀释剂、粘合剂乳糖稀释剂微精纤维素 稀释剂、崩解剂低取代羟丙纤维素崩解剂硬脂酸镁润滑剂1.0％羟丙甲纤维素溶液 粘合剂羧甲基纤维素钠 湿润剂、粘合剂羧甲基淀粉钠崩解剂聚乙二醇润滑剂羟丙甲纤维素包衣用滑石粉 包衣用钛白粉 包衣用聚丙烯酸树脂II 肠溶包衣用聚丙烯酸树脂III 肠溶包衣用50％乙醇包衣用吐温-80 润湿剂本发明的药代动力学试验表明药品主要在人体小肠内吸收，其相对生物利用度为40-100％，食物不影响吸收速率和程度，约3-4小时达血浆峰浓度，消除半衰期约70小时，多次给药后，血浆的蓄积达4-7倍，15天内达稳态。通过肝脏代谢原药主要通过尿液排出。
本发明的临床研究表明盐酸多奈哌齐肠溶片用于轻至中度AD患者的治疗。由于该药的半衰期较长，每天服药1次即可达到治疗要求。采用安慰剂及盐酸多奈哌齐胃溶片对照组的方法对多奈哌齐的药效及安全性进行了2次III期临床试验，治疗剂量为5mg和10mg。试验时间分别为15和30周。临床效果主要采用认知量表(ADAS-Cog)和临床医师对改善的印象评估(CIBIC-Plus)量表加以评价。此外，其他的量表还包括简易智能状态检查(MMSE)等；临床对比结果见下表
通过以上临床观察可以看出本发明提供的盐酸多奈哌齐肠溶片对于治疗轻至中度老年性痴呆患者临床症状的改善是有效而且安全的，与盐酸多奈哌齐胃溶片相比较具有副反应少、对胃部无刺激等优点。长期服用多奈哌齐对轻至中度老年性痴呆患者是有益的。
具体实施例本发明的实施例1盐酸多奈哌齐5g过80目筛，水溶性淀粉25g、糊精10g、微精纤维素25g、低取代羟丙甲纤维素5g分别过60目筛。按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液40ml加入制备软材，用20目筛制颗粒，在60℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取羟丙甲纤维素2.4g、聚丙烯酸树脂II1.2g、聚丙烯酸树脂III1.2g加入到80ml50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入1.6g药用滑石粉和0.8g钛白粉、吐温-802g，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例2盐酸多奈哌齐5g过80目筛，可压性淀粉25g、乳糖8g、羧甲基纤维素钠5g、羧甲基淀粉钠1.5g、聚乙二醇2g分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液60ml制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片。包衣液的制备方法为取羟丙甲纤维素1.2g聚丙烯酸树脂II1.2g加入50％乙醇溶液50ml中，使其膨胀溶解，然后加入2g药用滑石粉和1.6g钛白粉充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例3它由盐酸多奈哌齐3g、水溶性淀粉20g、糊精8g、微精纤维素20g、低取代羟丙甲纤维素3g、硬脂酸镁1g、1.0％羟丙甲纤维素40毫升、滑石粉2.0g、钛白粉1.0g、聚丙烯酸树脂II1.0g、聚丙烯酸树脂III2.0g、50ml50％乙醇溶液、吐温801g按照下述方法制备而成盐酸多奈哌齐过80目筛，水溶性淀粉、糊精、微精纤维素、低取代羟丙甲纤维素分别过60目筛.。按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液40ml制备软材，20目筛制颗粒，60℃干燥2小时，18目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉、吐温-80，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例4它由盐酸多奈哌齐8g、水溶性淀粉30g、糊精12g、微精纤维素30g、低取代羟丙甲纤维素8g、硬脂酸镁5g、1.0％羟丙甲纤维素100毫升、滑石粉10g、钛白粉8.0g、聚丙烯酸树脂II6.0g、聚丙烯酸树脂III6.0g、100ml50％乙醇溶液、吐温806g按下述方法制备而成盐酸多奈哌齐过100目筛，水溶性淀粉、糊精、微精纤维素、低取代羟丙甲纤维素分别过80目筛.。按处方量称取原辅料，混匀，以2.0％羟丙甲纤维素水溶液100ml制备软材，40目筛制颗粒，65℃干燥3小时，20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉、吐温-80，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例5取盐酸多奈哌齐过筛，水溶性淀粉、糊精、微精纤维素、低取代羟丙甲纤维素分别过筛，混匀，以制备软材，后制成颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片；制备肠溶包衣液备用按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例6它由盐酸多奈哌齐原料药8g、可压性淀粉30g、乳糖10g、羧甲基纤维素钠8g、羟丙甲纤维素3g、羧甲基淀粉钠3g、聚乙二醇5g、1.0％羟丙甲纤维素水溶液100ml、聚丙烯酸树脂II6g、滑石粉10g、钛白粉8.0g、50％乙醇溶液100ml制备盐酸多奈哌齐过80目筛，可压性淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液60ml制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片，包衣液的制备方法为取羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II加入50％乙醇溶液中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉充分搅匀，备用，按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例7它由盐酸多奈哌齐原料药3g、可压性淀粉20g、乳糖8g、羧甲基纤维素钠3g、羟丙甲纤维素1g、羧甲基淀粉钠1g、聚乙二醇1g、1.0％羟丙甲纤维素水溶液40ml、聚丙烯酸树脂II1g、滑石粉2.0g、钛白粉1.0g、50％乙醇溶液50ml制备盐酸多奈哌齐过80目筛，可压性淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液60ml制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片，包衣液的制备方法为取羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II加入50％乙醇溶液中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉充分搅匀，备用，按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
权利要求
1.文件来源电子申请
2.收文日期2004-11-5
3.申请号
4.权利要求项权利要求1盐酸多奈哌齐肠溶片，其特征在于它主要由盐酸多奈哌齐原料药及适当辅料制成。权利要求2按照权利要求1所述的盐酸多奈哌齐肠溶片，其特征在于按照重量组分计算，它由盐酸多奈哌齐3-8g、水溶性淀粉20-30g、糊精8-12g、微精纤维素20-30g、低取代羟丙甲纤维素3-8g、硬脂酸镁1-5g、1.0％羟丙甲纤维素40-100毫升、滑石粉2.0-10g、钛白粉1.0-8.0g、聚丙烯酸树脂II 1.0-6.0g、聚丙烯酸树脂III 2.0-6.0g、50-100ml 50％乙醇溶液、吐温80 1-6g制备而成。权利要求3按照权利要求1或2所述的盐酸多奈哌齐肠溶片，其特征在于按照重量计算，它由盐酸多奈哌齐5g、水溶性淀粉25g、糊精10g、微精纤维素25g、低取代羟丙甲纤维素5g、硬脂酸镁2g、1.0％羟丙甲纤维素水溶液40ml、滑石粉1.6g、钛白粉0.8g、聚丙烯酸树脂II 1.2g、聚丙烯酸树脂III 1.2g、50％乙醇溶液80ml、吐温-80 2g制备而成。权利要求4按照权利要求书1所述的盐酸多奈哌齐肠溶片，其特征在于它由盐酸多奈哌齐原料药3-8g、可压性淀粉20-30g、乳糖8-10g、羧甲基纤维素钠3-8g、羟丙甲纤维素1-3g、羧甲基淀粉钠1-3g、聚乙二醇1-5g、1.0％羟丙甲纤维素水溶液40-100ml、聚丙烯酸树脂II 1-6g、滑石粉2.0-10g、钛白粉1.0-8.0g、50％乙醇溶液50-100ml制备而成。权利要求5如权利要求1？中任意一项所述的盐酸多奈哌齐肠溶片的制备方法，其特征在于取盐酸多奈哌齐过筛，水溶性淀粉、糊精、微精纤维素、低取代羟丙甲纤维素分别过筛，混匀，以制备软材，后制成颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片；制备肠溶包衣液备用；按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。权利要求6按照权利要求5所述的盐酸多奈哌齐肠溶片的制备方法，其特征在于盐酸多奈哌齐过80-100目筛，水溶性淀粉、糊精、微精纤维素、低取代羟丙甲纤维素分别过60-80目筛.。按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％-2.0％羟丙甲纤维素水溶液40ml-100ml制备软材，20-40目筛制颗粒，60-65℃干燥2-3小时，18-20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉、吐温-80，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。权利要求7按照权利要求5或6所述的盐酸多奈哌齐肠溶片的制备方法，其特征在于盐酸多奈哌齐5g过80目筛，水溶性淀粉25g、糊精10g、微精纤维素25g、低取代羟丙甲纤维素5g分别过60目筛，按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液40ml加入制备软材，用20目筛制颗粒，在60℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣液的制备方法为取羟丙甲纤维素2.4g、聚丙烯酸树脂II1.2g、聚丙烯酸树脂III 1.2g加入到80ml 50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入1.6g药用滑石粉和0.8g钛白粉、吐温-80 2g，充分搅匀，备用，按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。权利要求8如权利要求1或4中所述的盐酸多奈哌齐肠溶片的制备方法，其特征在于盐酸多奈哌齐5g过80目筛，可压性淀粉25g、乳糖8g、羧甲基纤维素钠5g、羧甲基淀粉钠1.5g、聚乙二醇2g分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液60ml制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片，包衣液的制备方法为取羟丙甲纤维素1.2g聚丙烯酸树脂II 1.2g加入50％乙醇溶液50ml中，使其膨胀溶解，然后加入2g药用滑石粉和1.6g钛白粉充分搅匀，备用，按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸多奈哌齐肠溶片及其制备方法，主要由盐酸多奈哌齐原料药及适当辅料制成，本发明提供的盐酸多奈哌齐肠溶片对于治疗轻至中度老年性痴呆患者临床症状的改善是有效而且安全的，与盐酸多奈哌齐胃溶片相比较具有副反应少、对胃部无刺激等优点。长期服用多奈哌齐对轻至中度老年性痴呆患者是有益的。
文档编号A61K31/445GK1608623SQ20041015543
公开日2005年4月27日 申请日期2004年11月5日 优先权日2004年11月5日
发明者丁林洪 申请人:贵州圣济堂制药有限公司