专利名称：一种盐酸多奈哌齐的生产方法
技术领域：
本发明属化工及制药领域，具体地说是一种盐酸多奈哌齐的生产方法， 主要涉及盐酸多奈哌齐生产工艺中间体N-苄基-4-哌啶甲醛的制备。技术背景盐酸多奈哌齐(Don印ezil Hydrochloride，1)系由日本卫材制药公司 开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂，1997年1月首次在美国上市，1999年10月以商品名安理申 (Aricept)在中国上市。本品对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，无肝脏毒性，临床用 于治疗阿尔茨海默病。2004年全球销售额达13. 3亿美元，在AD治疗药物中处于领先地位， 目前市场售价昂贵。多奈哌齐及其衍牛物的合成因而成为热点，最早的合成方法由日本卫 材医药公司报道(U. S. Patent No. 5100901)，总收率不到20%
权利要求
1.一种盐酸多奈哌齐的生产方法，依次包括下列步骤 -、N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备由4-哌啶甲酸甲酯或4-哌啶甲酸乙酯与氯化苄反应而得
2.根据权利要求1所述的一种盐酸多奈哌齐的生产方法，其特征是步骤二中，所指的 有机溶剂为甲萃、正己烷或二氯甲烷；有机萃取剂为乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。
3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸多奈哌齐的生产方法，其特征是步骤二中优选 的有机溶剂选用甲苯，优选的萃取剂选用乙醚。
4.根据权利要求1或2所述的一种盐酸多奈哌齐的生产方法，其特征是步骤二中，反应 条件为N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯与二异丁基氢化铝的摩尔 比为1 1.5 2，每Ig N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯用有机溶 剂15 20mL溶解，每IgN-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯加亚硫酸 氢钠饱和水溶液50ml，调PH的NaOH或KOH水溶液浓度为1-3M。
5.根据权利要求1或2所述的一种盐酸多奈哌齐的生产方法，其特征是步骤二具体操 作为在反应容器中，加入N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯，向反应 容器中通氮气，置换反应容器中空气，然后加入甲苯或正己烷或二氯甲烷有机溶剂使原料 溶解，在丙酮/干冰为冷却溶媒下冷却3 5分钟，使反应体系降温后，加入含二异丁基氢 化铝的甲苯或正己烷溶液，在不高于-78V反应2 3小时，缓慢加入亚硫酸氢钠饱和水溶 液，加完后撤掉冷却溶媒，容器自然升温至室温，用NaOH或KOH溶液调PH = 8_9，再用有机 溶剂对产物进行萃取，萃取液经水洗，无水硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得N-苄基-4-哌啶 甲醛。
6.根据权利要求1或2所述的一种盐酸多派齐的生产方法，其特征是合成盐酸多奈哌 齐的路线如下
全文摘要
本发明公开了一种盐酸多奈哌齐的生产方法，属化工及制药领域，主要是解决盐酸多奈哌齐生产过程中关键中间产物N-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法，将原来旧工艺生产N-苄基-4-哌啶甲醛的收率不到20％，一下子提升到97.8％，从而使盐酸多奈哌齐的总收率不到20％提升到62.7％，本发明技术的应用将大大改善盐酸多奈哌齐的工业化生产。
文档编号C07D211/32GK102127006SQ20101060027
公开日2011年7月20日 申请日期2010年12月22日 优先权日2010年12月22日
发明者张建新, 穆淑珍, 郝小江, 黄烈军 申请人:贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室