一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属化学制药领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病是一种起病隐袭的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记 忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴 呆表现为特征，病因迄今未明。在老龄化日趋显著的情况下，阿尔茨海默病（AD，俗称老年痴 呆）已成为严重的社会公共卫生问题，其高发病率、高致残率已成为影响人类健康的重大 疾患。目前，我国65岁以上老人中痴呆患病率高达10%以上。盐酸多奈哌齐是新一代治 疗AD的长效胆碱酯酶抑制剂，临床用于轻、中度AD的治疗。研宄显示，AD患者可能出现 吞咽困难。普通口服片剂需吞服，给患者用药带来不便，且生物利用度较低。
[0003] 口腔速溶膜遇唾液后lmin内即能迅速崩解、分散，患者无需或仅需少量水即可顺 利服下。其优点是崩解时间短、溶出迅速、服用方便、生物利用度高。口腔速溶膜是一种可 以较好改善患者依从性的剂型。但一般而言，口腔速溶膜采用的是亲水性基质材料制备而 得，要求制得半透明的膜剂色泽均匀，表面光洁，口感好，具有一定的抗张强度和柔韧性，溶 解度好，溶解速度快，溶解后无残渣。
[0004] 同时由于口腔速溶膜服用时是在口腔中崩解，故采用必要的方法掩盖住药物在口 腔中产生的不良味觉，使病人在用药时不会产生抵触心理己成为研宄和生产口腔速溶膜所 必须解决的首要问题之一。然而对于大多数药物来说，都有令人不愉快的味道。在药剂学 领域中，主要是通过环糊精包合作用、利用固体分散技术、或在组合物中加入矫味剂等手段 来达到药物遮味的效果。但本领域技术人员熟知采用环糊精包合作用以及固体分散技术来 遮味时，条件不易控制。且最终产品须经特殊手段验证，如X-衍射、差示热分析（DS0)等， 过程繁杂。
[0005] 为了找到一种对药物掩味效果好且工艺简便、易于成型的口腔速溶膜制备方法， 申请人经过大量研宄发现，将盐酸多奈呱齐与腺苷酸、薄荷醇等辅料混合并经处理使盐酸 多奈呱齐分散均匀后，惊喜地发现可有效地掩盖盐酸多奈呱齐的刺激性口感，同时对制备 的口腔速溶膜的口腔内崩解时间无影响。该法也可以用于其它苦味较重或刺激性较大的药 物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种工艺简单，产品柔韧性较高的盐酸多奈呱齐掩味组合 物，该组合物可进一步用于制备口腔速溶膜，并对口腔速溶膜的口腔内崩解时间无影响。该 口腔速溶膜在口腔内不用服水，也无需咀嚼，置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽 动作入胃起效即可。为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种口腔速溶膜剂， 各组分以重量百分比计为：
[0007] 盐酸多奈哌齐 1-30% 成膜材料 40-90% 增塑剂 0-20% 唾液刺激剂 2 6% 矫味剂 2-6% 其他辅料 0-5%。
[0008] 上述技术方案中，所述成膜材料选普鲁兰多糖、淀粉明胶、海藻酸钠、麦芽糊精、黄 原胶、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚氧乙烯、羧甲基纤维素、Kollicoat等，但不限于此；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油、丙二醇、甘油、聚乙二醇等， 但不限于此；唾液刺激剂选自柠抗坏血酸维生素C、柠檬酸及其钠、乳酸、苹果酸等，但不限 于此；矫味剂选自腺苷酸、甘露醇、山梨糖醇、阿斯巴甜、鹿糖、三氯蔗糖等，但不限于此；其 他辅料选自薄荷醇、天然香草醛，日落黄、二氧化钛等，但不限于此。
[0009] 上述的口腔速溶膜的制备方法，包括下列步骤：
[0010] 1)将成膜材料和盐酸多奈哌齐在搅拌状态下加入水中，缓慢升温，于50-80°C水 浴条件下充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；
[0011] 2)在上述聚合物凝胶中加入增塑剂、唾液刺激剂、矫味剂、其他辅料并搅拌均匀；
[0012] 3)脱气，将药液用涂膜机均匀涂布于不锈钢板上；
[0013] 4)加热干燥，加热干燥温度为30-70°C，切割，得到所述口腔速溶膜。
【具体实施方式】
[0014] 实施例1
[0015] 盐酸多奈哌齐 5g 普鲁兰多糖 28g 柠檬酸三乙酯 0.15g 梓檬酸 lg 甘露醇 1.5g 薄荷醇 0.05g
[0016] 纯化水 100ml
[0017] 称取处方量的盐酸多奈哌齐、普鲁兰多糖，置于适当容器中，加入100ml纯化水， 50°C搅拌溶解后，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸、甘露醇、薄荷醇，在（lOOOOrpm)下 高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液 用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50°C至60°C之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料 薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
[0018] 实施例2
[0019] 盐酸多奈哌齐 5g 聚乙烯醇0588 25g 梓檬酸三乙酯 O.lg 丰宁檬酸钠 2g 甘露醇 2g 纯化水 100ml
[0020] 称取处方量的盐酸多奈哌齐、聚乙烯醇0588,置于适当容器中，加入100ml纯化 水，50°C搅拌溶解后，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸钠、甘露醇，在（lOOOOrpm)下高 速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置6h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用 涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50°C至60°C之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄 膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
[0021] 实施例3
[0022] 盐酸多奈哌齐
[0023] 聚氧乙烯N10 25g 柠檬酸三乙酯 0.05g苹果酸 lg 甘露醇 1.5g 薄荷醇 〇.〇5g 纯化水 100ml
[0024] 称取处方量的盐酸多奈哌齐、聚氧乙烯N10,置于适当容器中，加入100ml纯化水， 50°C搅拌溶解后，加入处方量的柠檬酸三乙酯、苹果酸、甘露醇、薄荷醇，在（lOOOOrpm)下 高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液 用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在40°C至50°C之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料 薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
[0025] 实施例4
[0026] 盐酸多奈哌齐 5g 聚氧乙烯N12K 27g 甘油 〇.5g 乳酸 1.5g 三氯蔗糖 lg 纯化水 100ml
[0027] 称取处方量的盐酸多奈哌齐、聚氧乙烯N12K，置于适当容器中，加入100ml纯化 水，50°C搅拌溶解后，加入处方量的甘油、乳酸、三氯蔗糖，在（lOOOOrpm)下高速剪切3分 钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂 至不锈钢板上，在60°C至70°C之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离， 剪切分装，即可得到膜剂。
[0028] 实施例5
[0029] 盐酸多奈哌齐 5g 聚氧乙烯0588 27g 柠檬酸三乙酯 〇.丨5g 申宁檬酸 2g 腺苷酸 0.0lg 甘露醇 lg 薄荷醇 〇.〇5g 日落黄 0.05g 纯化水 100ml
[0030]称取处方量的盐酸多奈哌齐、聚氧乙烯0588,置于适当容器中，加入100ml纯化 水，50 °C搅拌溶解后，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸、腺苷酸、甘露醇、薄荷醇、日落 黄，在（lOOOOrpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮 涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50°C至60°C之间的温度烘干。然后刮 涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
[0031] 实施例6
[0032] 盐酸多奈哌齐 5g 聚氧乙烯0588 28g 丰宁檬酸三乙酯 0.15g
[0033] 梓檬酸钠 2g 腺苷酸 O.Olg 薄荷醇〇.〇5g 纯化水 100ml
[0034]称取处方量的盐酸多