专利名称：新型二苯基丁二烯衍生物及其在药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及二苯基丁二烯化合物，具体涉及二苯基丁二烯衍生物(结构式I)及其在药物中的应用。本发明还涉及该类化合物的制备方法，药物单体、制剂及药物组合、或与其他活性物质或疗法联合使用，抑制各种细胞因子、蛋白激酶的活性，用作治疗各种免疫与自身免疫有关的疾病。
背景技术：
人体免疫系统是用来保护身体、抵抗引起感染或疾病的外来微生物和物质。复合调节机制保证了免疫反应的目标是入侵务或生物，而不是针对寄主，有时候，这些控制机理是未经调整的，并且可以形成自身免疫反应。不受控的免疫反应的结果是严重的器官、 细胞、组织损伤。例如发炎性疾病，不论是慢性还是急性炎症，都是常见的自身免疫反应疾病。慢性发炎被认为是一种长期(几周或数月)发炎，其中活性炎症，组织的破坏和恢复是同时发生的(R. S. Cotran，v. Kumar 和 S. L. Robbins，W. B. Suanders Co.的 Robbins pathological basis of Disease，第75页，1989年)。虽然慢性发炎之后可能会发生急性炎症，也可能随时发展成为一种暗疾的开端，例如成为永久性感染(如结核病、梅毒和真菌感染)，该永久性感染造成一种迟发过敏反应，长期暴露在内生(例如升高的血浆脂质) 或外生(例如石棉、香烟焦油，外科缝合线)的毒素中，或者对自身组织发生免疫反应(例如类风湿关节炎，红斑狼疮，多样硬化，牛皮癣)。因此慢性炎症包括许多常见的医学症状， 例如类风湿性关节炎，再狭窄，牛皮癣，多样硬化，外科粘连，结核病，慢性肺炎和支气管炎 (例如哮喘，尘肺病，慢性障碍性肺病，鼻息肉和肺纤维化)。物、疤痕和皮肤损伤。也是某些皮肤疾病的表现症状之一，例如湿疹、牛皮癣、皮疹、红斑狼疮等等。皮炎在很多情况下是环境因素的诱发的，也有研究证明与家庭遗传有关。目前针对皮肤炎性疾病虽然药品很多，但是还没有一个特别有效的药物。现有的治疗方法，不管是外用药还是系统用药都有很明显的副作用。常用的外用药有激素类药，这类药最然效果明显，快捷，但会引起皮肤的萎缩和去色素化，还会导致因系统吸收而导致的副作用。外用或者系统使用免疫抑制剂，例如环孢菌素，Π(-506或者其他类似药物都会引发严重的副作用。发炎，是人体免疫系统对有害刺激的一种复杂生物应答，这些有害刺激包括外来病原体，刺激物以及自身细胞的损伤。发炎作用就是机体消除有害刺激的过程。但是，过度的、异常的应答会带来自身机体的损害，而导致自身免疫性疾病。研究表明一些皮肤病。例如湿疹、牛皮癣，甚至癌症的发生，是由体内的蛋白激酶的异常活化所引起的。例如 NF-Kappa B 与多种癌症有关(Michael Karin, "NF-kB and Cancer :Mechanisms and TarRets^ Molecular CarcinoRenesis, Volume 45, Issue 6 P355-361, 2006),另一石if究表明牛皮癣的发生也与NF-Kappa B有着密切的联系(Nair RP et al, "Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23and NF-kappaB pathways >NatGenet. 2009 Feb ；41 (2) :199-204. Epub 2009 Jan 25·)。具有类似性质的蛋白激酶还有LCK(酪氨酸激酶)(Chun W. Yap et al,"SVM Model for Virtual Screening of Lck Inhibitors" J.Chem. Inf. Model. ，49，877—885，2009)， Lipoxygenase (LOX)月旨氧化Bl (Thomas E Adrian, "Lipoxygenase and cyclooxygenase metabolism :new insights in treatment and chemoprevention of pancreatic cancer，，Molecular Cancer, Vol 2-10,2003), (J.J. Voorhees, et al. ,"Leukotrienes and other lipoxygenase products in the pathogenesis and therapy of Psorisais and other Dermatoses，，Arch.Dermato., Vol. 119，541，47，July，1983)。上诉三种激酶都在免疫系统中起着重要的作用，也与炎症的产生有密不可分的关系。本发明的化合物对LCK和LOX都有很强的体外抑制活性，本发明的化合物也对炎症有很强的体内抑制活性，因此本发明的化合物可以用于治疗各种炎症性皮肤疾病。
发明内容
本发明描述了一系列新型小分子有机化合物的结构以及这类新化合物的制备方法和在药物中的应用。这类新化合物对免疫系统中重要的激酶有很明显的抑制作用，也有很显著的抑制炎症的活性。本发明所述的化合物具有通式I的结构及其药学上可以接受的盐
权利要求
1.通式I的化合物，或其盐
2.如权利要求1所述的通式I化合物，其中&和R3为H。
3.如权利要求1-2所述的通式I化合物，其中R1为烷基。
4.如权利要求1所述的通式I化合物选自 1-(3，5- 二羟基苯基)-4-苯基-丁二烯1-(3，5- 二羟基-4-乙基基苯基)-4-苯基-丁二烯； 1-(3，5- 二羟基-4-异丙基苯基)-4-苯基-丁二烯； 1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-4-甲基苯基)-丁二烯；
5.如权利要求1所述的通式I化合物的制备方法，通过下面的合成路线图所描述的方法来合成R,
6.一种药物或药物组合物，包含权利要求1所述的通式I化合物或其盐，以及一种药学上可以接收的载体或赋形剂。
7.如权利要求1-4所述的通式I化合物在药物中的应用，包含通式I化合物或其盐，以及一种药学上可以接收的载体或赋形剂；用作治疗包括炎性皮炎、过敏性皮肤病。
8.如权利要求1-4所述的通式I化合物在药物中的应用，包含通式I化合物或其盐，以及一种药学上可以接收的载体或赋形剂；用作治疗免疫及自身免疫性皮肤病症的药物。
9.如权利要求1-4所述的通式I化合物在药物中的应用，包含通式I化合物或其盐，以及一种药学上可以接收的载体或赋形剂；用作治疗湿疹、牛皮癣和青春豆等疾病的药物.
全文摘要
本发明涉及新型二苯基丁二烯衍生物作为免疫抑制剂在药物中的应用。本发明是借鉴了一些天然多酚化合物结构特性和生理活性等特点，提供一类新二苯基丁二烯衍生物，同时，还提供这类新化合物的制备方法和在药物中的应用，这类新化合物有很显著的抗炎性皮肤病的活性。这类新化合物及其药物组合可用于治疗与免疫和自身免疫有关的疾病。
文档编号C07C37/055GK102557885SQ20101060008
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月22日 优先权日2010年12月22日
发明者李滨 申请人:重庆市科学技术研究院