一种离子液法合成2－卤代烟酸酯及其中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种离子液法合成2 -卤代烟酸酯及其 中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 化工生产中，生产化工产品常常要使用大量的有机溶剂，但有机溶剂挥发性大，易 造成环境污染。离子液体（IonicLiquids)是完全由离子组成，现在多指在低于100摄氏 度时呈液体状态的熔盐。离子液体具有蒸汽压小、不易燃、稳定性好、热容大、导电性好、具 有"可设计"性、对许多无机盐和有机物有特殊溶解性，近年来在作为环境友好的溶剂方面 有很大的潜力，故也称之为"绿色溶剂"。
[0003] 2-卤代烟酸酯经水解可以制备2-卤代烟酸，其中，2-氯烟酸是一种重要的药 物和农药中间体，主要用于制备高效消炎镇痛药尼氟灭酸、普拉洛芬、HIV逆转录酶抑制剂 奈韦拉平和新型高效除草剂烟嘧磺隆等。现有技术中2-氯烟酸的主要制备方法有：
[0004] (1)氛基乙酸乙酯氯化法（TonyYZ，EricFV，Scriven.Processesfor Producing2-HalonicotonicAcidDerivativesandPrecursorsThereto:US， 5493028[P]. 1994；MayerJ.ProcessofPreparing2-Halogenonicotinicacids:US， 4081451 [P]. 1977 ;梁万根，谢秋平，杜建华.2 -氯烟酸合成工艺改进[J].化学世界，2012， 8 :491 - 493)，氰乙酸乙酯与丙烯醛为起始原料，经闭环、水解合成制得2 -氯烟酸。该方 法需加热回流且溶剂消耗量大，工艺路线复杂等缺点。
[0005] (2)丙二酸与氛基乙酸乙酯成环法（YoshitomiPharmaceuticalIndustries Ltd.Japan. 2 -Chloronicotinicacid:JP，55076863 [P] ? 1980 ;徐效华，吕培，谢龙观， 等.2-氯烟酸的合成方法[P].CN101367760,2009 ;陈志卫，郑利冬，苏国栋.2-氯烟酸的 合成工艺改进[J].合成化学，2011，19(2) :285 - 286;杜晓华，胡斐，徐振元.一种2-氯烟 酸及其衍生物的合成方法[P].CN103193705A，2013 ;陆孙彬，季红楼，高小山.一种2-氯 烟酸的合成方法[P].CN102993092A，2013)，将氰乙酸乙酯与丙二醛为起始原料，经闭环、 水解合成制得2 -氯烟酸。该合成路线丙二醛不稳定且原料不易得，故该合成路线也不适 合工业化生产。
[0006] (3)以乙醛、甲醇钠、甲酸甲酯作为原料，生成醛基乙烯醇钠，再与甲醇反应生成 1，1_二甲氧基丙醛，再与丙二腈反应生成环合的前体，再经环合、氯化、氰基水解生成2-氯 烟酸（高倩，钱勇，薛谊，等.一种制备2-氯烟酸的方法[P].CN104592104A，2015)，该法 的缺点是废液多且难处理。
[0007] (4)烟酸氮氧化一氯化一水解法（GedeonR，VegyeszetiGRT. 2 - Chloronicotinicacid：HU,22161[P]. 1982；FerenceN,BelaS,TeljesH. 2 - Chloronicotinicacid：HU,33464[P]. 1984；AdelS,WallisB.ProcessforPureWhite 2 -ChloronicotinicAcid:DE，2713316 [P]. 1977 ;张敏，王彰九，魏俊发，等? 2 -氯烟酸 及其衍生物的合成[J].精细化工中间体，2003,33(3) :35 - 36,64 ;张敏，魏俊发，王彰 九.2 -氯烟酸的合成[J].中国医药工业杂志，2004,35(5) :11-12;杨桂秋，于春睿，于秀 兰.2-氯一N，N-二甲基烟酰胺的制备[J].中国医药工业杂志，2004,35(9) :11-12)，以 烟酸作为起始原料，经H2O2将环上氮原子氧化，生成N-氧化物，再使用POCl3作为氯化试 剂，进行亲核取代反应。此合成路线中原料烟酸价格昂贵，所制得的产品成本较高，产品分 离困难、纯度也较低，不符合药物和农药的要求。
[0008] (5)2 -氯一 3 -甲基吡啶氧化法（聂文娜.2 -氯烟酸合成工艺研究[J].河北化 工，2006,（10) :14-15，18 ;王文奎，等?一种 2-氯烟酸的合成方法[P].CN201410703012， 2014;杨寿海，等?一种一步氧化合成2-氯烟酸的方法[P].CN201410015351，2014)，将 2 -氯一 3 -甲基吡啶用高锰酸钾氧化，吡啶环侧链的烷基被氧化成羧酸钾，用浓盐酸酸化 2 -氯烟酸析出。该法的缺点是原料2 -氯一 3 -甲基吡啶不易得，环境污染大，故也不适 合大规模的工业化生产。
[0009] (6) 3-氛基P比啶一氯化一水解法（FumiyaH.Preparationof2 -Chloro- 3 -cyanopyridineand2 -ChloronicotinicAcid:JP，56 - 169672 [P]. 1981 ;直井嘉 诚.2 -氯烟酸的制备：JP，59 - 144759 [P]. 1984 ;刘军安，魏晓磊.2 -氯烟酸的合成[J]. 化学与生物工程，2010, 27 (4) :36 - 37)该路线将3 -氰基吡啶经H2O2氧化，生成N-氧化 物，再使用POCl3作为氯化试剂，进行亲核取代反应，再经水解、中和制得产品。该法的缺点 是废液多且难处理。
[0010] 由此可见，现有的2 -卤代烟酸制备方法都存在"三废"多且难于处理的困难，因 此，开发绿色环保的2 -卤代烟酸酯和2 -卤代烟酸的合成方法是非常有必要的。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是为克服现有技术的问题，提供一种离子液法合成2 -卤代烟酸酯 及其中间体的方法，该方法绿色环保、操作简单、产品收率高。
[0012] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0013] -种离子液法合成2 -卤代烟酸酯中间体的方法，将氰基乙酸酯、离子液、取代氨 基丙烯醛混合均匀，加热到设定温度进行反应，跟踪反应至取代氨基丙烯醛消失，降温至室 温，有机溶剂萃取多次，余相离子液水洗干燥后重复使用，有机相蒸出有机溶剂制得2 -卤 代烟酸酯中间体，5_(N，N-二烃基）氨基-2-氰基-2, 4-戊二烯酸酯，结构如式（II)化合 物。
[0014] -种离子液法合成2-卤代烟酸酯的方法，包括以下步骤：
[0015] (1)将氰基乙酸酯、离子液、取代氨基丙烯醛混合均匀，加热到设定温度进行反应， 跟踪反应至取代氨基丙烯醛消失，将反应液降温至室温，有机溶剂萃取多次，余相离子液水 洗干燥后重复使用，有机相中含有结构如式（II)化合物；
[0016] (2)向步骤（1)中的有机相中加入卤化氢继续反应，跟踪监测至反应完全；向反应 液中加入碱液调节PH值至5-6,静置分层得到水层和有机层，水层用有机溶剂萃取，然后合 并有机层，分离出萃取剂，制得如式（I)所示的2-卤烟酸酯产品。
[0017]
[0018] 式（I)中，X表示F或Cl或Br或I，优选为Cl或Br。式（I)和式（II)中 R3表示C^C18的烃基或苄基，优选为乙基或正丙基或正丁基。式（II)中，RJPR2各自独 立为H或C1-C18的烃基或苯基或苄基，优选R:和R2均为甲基或乙基。
[0019] 步骤（1)中，所述取代氨基丙烯醛、离子液、氰基乙酸酯的比例为：lmol: (100-500)mL: (0? 5-1. 5)mol。
[0020] 步骤（1)或步骤（2)中，所述的反应的温度为0-200°C，优选温度为50-100°C。
[0021] 步骤⑴步骤⑵中，所述的加热方式为超声波辐射、电加热、微波、水浴、油浴等， 优选加热方式为微波。
[0022] 步骤（1)中，所述的余相离子液处理方式为去离子水水洗和真空干燥。
[0023] 所述的跟踪监测采用色谱法跟踪监测。
[0024] 所述氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸正丙酯、氰基乙酸正丁 酯、氰基乙酸正戊酯、氰基乙酸正辛酯、氰基乙酸十二碳酯或氰基乙酸十八碳酯。
[0025] 所述离子液的类型为咪唑类或吡啶类或季鱗类或吡咯烷类或哌啶类，本发明选用 该类离子液的主要目的是（1)提高反应收率；(2)产物与离子液便于分离，离子液可以重复 使用。此外，本发明的离子液与传统的有机溶剂和电解质相比，还具有一系列突出优点：（1) 几乎没有蒸气压、不挥发、无色、无味；（2)有较大的稳定温度范围，较好的化学稳定性及较 宽的电化学稳定电位；(3)通过阴阳离子的设计可调节其对无机物、水、有机物及聚合物的 溶解性，并且其酸度可调至超酸；(4)对无