一种含有盐酸厄洛替尼的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种含有盐酸厄洛替尼的药物组合物及制备 方法。
【背景技术】
[0002] 厄洛替尼（Erlotinib，CAS183321-74-6)，是一种作用于表皮生长因子受体 (EGFR)的小分子化合物。EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面，并在特定肿瘤细胞特 别是非小细胞肺癌（NSCLC)细胞中存在过度表达，厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体 (EGFR)相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，通过抑制在癌细胞中过度表达的EGFR而达到 抑制癌细胞生长的效果。
[0003] 厄洛替尼由0SI制药（现属安斯泰来制药）开发，其制剂产品于2004年首次在美 国上市，商品名为特罗凯（Tarceva)，临床用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC)的 治疗，产品有效成分为厄洛替尼盐酸盐。
[0004]
[0005] 尽管盐酸厄洛替尼属于有机盐类化合物，但其溶解度依然不佳，属于低溶解 度-高通透性化合物。专利CN200480004381. 5实施例6公开了盐酸厄洛替尼的溶解情况， 各晶型在pH= 1的介质中的溶解度均在0.2%以下，含水缓冲液中的溶解度在0.02 %以 下，以多晶型B的溶解度最低。因此，在制剂过程中需要通过处方设计和/或制剂工艺以达 到提高盐酸厄洛替尼溶出性能的目的。
[0006] 据报道，原研制剂处方中通过加入表面活性剂十二烷基硫酸钠（SDS)以达到提高 溶出的目的，但是根据中国专利CN201310051789. 9公开的信息，如需达到原研市售产品的 溶出性能，在原研公开的制剂处方基础上，还需要进一步将有效成分通过粉碎控制D90在 10μm以下。本领域公知，微粉化生产对设备要求高，对环境污染极大，且微粉化的粉体在 储存过程中极易结块，不利于后续生产。因此，在专利CN201310051789. 9中，发明人通过在 处方中添加占处方质量比例的〇. 25~5%的特定表面活性剂以提高药物的溶出速率。但所 述表面活性剂为粘稠液体，在与活性成分、其他辅料混合时很容易出现结块，并使得混合不 均匀。另外，所述表面活性剂的加入也使得物料在干法制粒时容易粘滚轴，进而影响制粒的 进程。
[0007] 中国专利CN201210429880. 5公开了一种盐酸厄洛替尼药物组合物，通过制备固 体分散体以达到提高制剂溶出性能的目的，所得药物组合物具有溶出性能好，稳定高等特 点。但是，固体分散体的制备工艺步骤繁琐，制备难度较高，规模化生产中对设备及人员素 质要求较高。
[0008] 另外，为了避免仿制制剂与原研制剂因生物不等效而导致药品质量和疗效不一 致，在药品开发中通常还需要对仿制制剂与原研制剂进行不同介质中的溶出曲线相似性评 价。对相似性的评价多采用f2因子比较法，具体计算公式如下：
[0009]f2 = 50 ·log{[1+ (1/η)Σt =，（Rt-Tt)2]。.5 · 100}
[0010] 其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次在t 时刻的溶出度值。
[0011] 当f2数值在50~100范围时，两种制剂溶出曲线相似，当两种制剂在不同介质中 的溶出曲线均相似时，可在体内实现生物等效。
[0012] 中国专利CN201310731093. 0中发明人通过在处方中添加二氧化硅来提高盐酸厄 洛替尼固体制剂的溶出，且在制剂过程中对二氧化硅进行单独过筛处理。市售的药用二氧 化硅（如胶态二氧化硅和微粉硅胶）的松密度小，通常在0. 029~0. 042g/cm3之间，若进行 过筛处理，易出现粉尘飞扬，造成环境污染，并对工作人员健康造成损害。单独过筛处理也 会使得二氧化硅因静电作用而聚集成球状，不利于在后续工艺中达到良好的混合效果。另 外，依据专利公开的处方及制备方法所得的药物组合物在其他介质（如水）中的溶出曲线 与原研市售产品不相似，对应其制剂生物等效性结果可能不理想。
[0013] 因此，采用尽可能简单、易执行的生产工艺，制备得到与原研市售产品在不同溶出 介质中溶出曲线相似的盐酸厄洛替尼药物组合物，进而实现质量和疗效与原研产品一致， 控制用药风险，仍然是需要解决的技术问题。本发明从解决现有技术存在的不足出发，通 过大量对制剂处方及制剂工艺的筛选，得到了一种盐酸厄洛替尼药物组合物，该药物组合 物具有制备工艺简单、溶出性能好、稳定性高等特点，且在生产中无需对原辅料进行特殊处 理（如微粉化处理、预过筛处理等），适合工业化大生产。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种盐酸厄洛替尼药物组合物，该 药物组合物溶出性能好、稳定性高，且在生产制备过程中无需对原辅料进行特殊处理（如 微粉化处理、预过筛处理等），生产工艺简单。
[0015] 上述有益效果由以下通过以下方案实现：
[0016] -种盐酸厄洛替尼药物组合物，由盐酸厄洛替尼及药用辅料组成，其特征在于所 述药用辅料选自填充剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂中的至少一种；所述填充剂为乳 糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇等中的一种或两种以上的混合物；所述崩解剂为羧甲 基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或两种以上的混合物；所述增溶剂为 十二烷基硫酸钠、吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上的混合物；所述助流 剂为二氧化硅、预胶化淀粉等中的一种或两种以上的混合物；所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸 镁、滑石粉等中的一种或两种以上的混合物；所述药物组合物采用干法制粒的方法制备，所 述干法制粒中的大片密度为0. 9~1. 2g/cm3。
[0017] 由于盐酸厄洛替尼对湿热不稳定，使用常规的湿法制粒容易产生杂质，从而影响 药物组合物的质量，而处方组成又不适合干粉直压。因此多采用干法制粒的方法制备盐酸 厄洛替尼药物组合物。
[0018] 本领域普通技术人员普遍认为制剂处方（如辅料种类、性质、配比等）及制剂过程 (如粉碎程度、制粒方法、压片压力等）均可以影响制剂产品在各介质中的溶出性能。
[0019] 对于本发明所述的盐酸厄洛替尼药物组合物，组合物处方和干法制粒中的大片密 度共同影响组合物的溶出性能。具体的，发明人通过大量实验出人意料的发现，对于盐酸厄 洛替尼药物组合物，当大片密度为〇. 9~1. 2g/cm3时，有助于药物组合物在各个介质中的 溶出性能综合可达到最佳。所述大片是指干法制粒过程中将药物和辅料混匀后由适宜的 设备压制而成的片状物。通常情况下，大片经过再破碎成大小适宜的颗粒，整粒后加入润滑 剂等混合后压片即得制剂。具体的，对于盐酸厄洛替尼药物组合物，体现为当大片密度小于 0. 9g/cm3时，对应大片过于松软，整粒过筛后细粉过多，使得颗粒流动性欠佳，导致压片所 得片重差异大，且所得药物组合物在PH4. 0的缓冲液介质中与原研市售产品溶出曲线不相 似。而当大片密度大于1. 2g/cm3时，所得大片过于紧致，所得颗粒过大，在后续整粒过程中 相当部分不能通过整粒筛网，导致物料的浪费。当大片密度处于〇. 9~1. 2g/cm3时，大片 致密程度适中，在整粒过程中易于得到适合后续制备过程的颗粒，所得制剂在各介质中溶 出性能适中，与原研市售产品相似度高。所述大片密度采用重量法检测，即测定均匀长方形 大片的长度、宽度、厚度及重量，计算得到大片密度。
[0020] 更具体的，所述大片密度优选1. 0~1.lg/cm3,对应的，所得制剂具有更好的溶出 效果和稳定性。
[0021] 在生产中，可以通过控制压轮间距和压轮转速控制大片的密度，具体的，在一个优 选的方案中，当