一种适合于工业化生产的厄洛替尼制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种N-(3-乙炔基苯基）-6, 7-二 (2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（厄洛替尼）及其盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002] 厄洛替尼（Erlotinib)是由瑞士罗氏制药厂所研制开发的，是首个选择性地作用 于表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂。 该药分别于2004年11月、2005年9月及2006年4月在美国、欧洲及我国通过审批。适应用 于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（nonsmall-celllung cancer，NSCLC)的二、三线治疗。多项临床研究表明其疗效确切，毒副作用小，可以显著地 提高病人的生存质量，延长生存期，并且在晚期胰腺癌、头颈部恶性肿瘤的治疗中均显现了 一定的临床应用价值。
[0003] 盐酸厄洛替尼的化学结构式如下：
[0004] 厄洛替尼的合成文献报道了多种不同路径的合成路线，如专利US5747498、 CN1860105A、W02011076813A1、W02007006091、CN101735157A等报道的通过 4-取代喹唑啉 与芳香胺发生亲核取代得到厄洛替尼，但合成路线步骤较长，而且使用了高污染的氯代试 剂进行卤化反应，有的合成路线中羟基的保护和去保护反应过程比较繁琐。
[0005]文献OrganicProcessResearch&Development2007, 11，813-816 报道的合成厄 洛替尼的合成路线如下：
[0006] 该路线合成厄洛替尼的方法，与其它路线相比，该路线没有采用用氯代试剂，且路 线短，原料易得，所以我们选择在该路线的基础上进行改进，找到一条适合于工业化生产厄 洛替尼的方法。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的厄洛替尼的 制备方法，并且该方法适合于工业化大生产。
[0008] 本发明同时还要提供盐酸厄洛替尼的制备及纯化方法。
[0009] 为解决以上技术问题，本发明采用的一种技术方案是：一种厄洛替尼的制备方法， 该厄洛替尼的化学名称为N-(3-乙炔基苯基）-6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑 啉，所述制备方法包括（1)、使4，5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯乙腈与连二亚硫酸钠 反应得到4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-氨基苯乙腈；（2)、使步骤（1)所得4, 5-二（2-甲 氧基乙氧基）-2_氨基苯乙腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，得到的产物无需纯化直 接与间氨基苯乙炔反应得到厄洛替尼，特别是步骤（1)控制反应温度45-55°C，并且分批 加入连二亚硫酸钠，反应结束后用氨水调pH=8-9,直接过滤得到4，5-二（2-甲氧基乙氧 基）-2-氨基苯乙腈；所述制备方法还包括对步骤（2)获得的厄洛替尼粗品进行重结晶纯化 处理，获得单个杂质小于〇. 1%的厄洛替尼成品。
[0010] 本发明提供的厄洛替尼的制备方法，具体包括以下步骤： (1)将4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯乙腈和饮用水加入反应釜，控制反应温 度45-55 °C，分批加入连二亚硫酸钠，反应结束后，升温到65-75 °C，并滴加浓盐酸，加完后， 保温反应2小时，然后冷却到15-25°C，用氨水调pH=8-9,搅拌析晶过滤得到4, 5-二（2-甲 氧基乙氧基）-2_氨基苯乙腈；（2)将步骤⑴获得的4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-氨 基苯乙腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和N，N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，加热回 流，31!后停止反应，减压蒸馏得到油状物〇5)4'-(2-氰基-4,5-二（2-甲氧基乙氧基）苯 基）-N，N-二甲基甲脒，未进一步处理，直接将（及-N' - (2-氰基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基） 苯基）-N，N-二甲基甲脒和间氨基苯乙炔和冰醋酸加入到反应瓶中，加热回流，待反应完全 后停止加热，冷却到15-25°C，搅拌下将反应液倒入冰水中，后加入乙酸乙酯，在15-25°C搅 拌下，用氨水调节pH=8-9,将固体析出，搅拌2h后过滤，滤饼60°C鼓风干燥得到厄洛替尼粗 品；（3)将厄洛替尼粗品加入到乙腈/乙酸乙酯、乙二醇单甲醚/乙酸乙酯、乙二醇单乙醚 /乙酸乙酯、二甘醇/乙酸乙酯、三甘醇/乙酸乙酯或三甘醇单甲醚/乙酸乙酯中，加热至 70-80°C溶清，在-5-KTC缓慢降温静置析晶，过滤，滤饼在60°C下鼓风干燥得到单杂小于 0. 1%厄洛替尼纯品。
[0011] 根据本发明，步骤（1)起始原料4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯乙腈可通 过市场购买获得。
[0012] 根据本发明的进一步实施方案：所述厄洛替尼粗品重结晶纯化处理采用的重结晶 溶剂为选自乙腈/乙酸乙酯、乙二醇单甲醚/乙酸乙酯、乙二醇单乙醚/乙酸乙酯、二甘醇 /乙酸乙酯、三甘醇/乙酸乙酯或三甘醇单甲醚/乙酸乙酯。
[0013] 优选地，厄洛替尼粗品重结晶纯化处理采用的重结晶溶剂为乙腈/乙酸乙酯、乙 二醇单甲醚/乙酸乙酯、三甘醇/乙酸乙酯。
[0014] 本发明所述厄洛替尼粗品重结晶温度为_5_10°C;析晶时间12_15h。
[0015] 优选地，重结晶的温度为0-5 °C。 根据本发明的一个具体方面，所述重结晶具体实施如下：向所述厄洛替尼粗品中加入 所述重结晶溶剂，搅拌降温至-5-KTC，析晶，过滤，滤饼60°C下鼓风干燥，得到单个杂质小 于0. 1%的厄洛替尼成品。
[0016] 本发明提供的另一技术方案是：一种盐酸厄洛替尼的制备方法，具体包括将纯化 后的厄洛替尼成品在甲醇溶剂中与盐酸成盐，然后用乙腈重结晶获得盐酸厄洛替尼成品。
[0017] 本发明提供的盐酸厄洛替尼的制备方法，具体包括以下步骤： (1)、将单杂小于0. 1%的厄洛替尼纯品加入到无水甲醇中，加热回流至溶液澄清，后冷 却到15-25°C，滴加盐酸至pH=l-2,搅拌析晶，过滤并用甲醇洗。滤饼60°C鼓风干燥得到盐 酸厄洛替尼粗品；（2)、将盐酸厄洛替尼粗品加入到反应釜中，接着加入饮用水和乙腈，加 热回流，溶液澄清后热过滤，滤液缓慢降温到15-25°C，后置于0-5°C下进一步析晶，过滤， 滤饼60 ± 5 °C鼓风干燥，得到盐酸厄洛替尼成品。
[0018] 由于采取以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：本发明简化了操 作步骤，减少了溶剂用量，并且避免了更多杂质的生成，提高产品质量。
[0019] 采取本发明的制备方法，相比于以往的生产工艺有以下优点： 1、 根据4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-氨基苯乙腈的性质通过加入氨水调节pH直接 过滤得到产品与通过加入氢氧化钠调节PH，然后通过乙酸乙酯萃取得到产品相比，我们的 工艺操作更简单，节约溶剂使用，适合工业化生产； 2、 由于还原反应放热，分批加入连二亚硫酸钠，更容易控制反应温度在45-55°C，避免 反应温度骤然升高而导致反应杂质增多； 3、通过使用乙腈/乙酸乙酯、乙二醇单甲醚/乙酸乙酯、乙二醇单乙醚/乙酸乙酯、二 甘醇/乙酸乙酯、三甘醇/乙酸乙酯、三甘醇单甲醚/乙酸乙酯对厄洛替尼粗品进行纯化， 获得了单杂小于〇. 1%的厄洛替尼纯品，再进行成盐反应，对终产品盐酸厄洛替尼的质量提 供保障。
【附图说明】
[0020] 图1是用根据实施例4制备得到的厄洛替尼的HPLC图。
[0021 ] 图2是用根据实施例5制备得到的厄洛替尼的HPLC图。
[0022] 图3是用根据实施例6制备得到的厄洛替尼的HPLC图。
[0023] 图4是用根据实施例7制备得到的厄洛替尼的HPLC图。
【具体实施方式】
[0024] 通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
[0025] 实施例1 :4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-氨基苯乙腈的制备 将4. 00kg的4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯乙腈和80. 0kg的饮用水加入 反应釜，搅拌20min。控制反应温度45-55°C，5h内分10批加入连二亚硫酸钠7. 05kg。加 料完毕，45-55°C继续反应，TLC监控反应。反应完全后升温到65-75°C，并滴加浓盐酸。加 完后，保温反应2h，后冷却到19-25°C，用氨水调pH=8-9,搅拌析晶2h后过滤，用饮用水3. 0 kgX2洗。湿品在65-75°C下鼓风干燥，得到4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-氨基苯乙腈 3. 45kg。（收率：96%，HPLC:95%)。
[0026] 实施例2:⑶-N' -