专利名称：一种厄洛替尼的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种N- (3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-胺基喹唑啉(厄洛替尼)及其盐酸盐的合成方法。
背景技术：
盐酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride),又名特罗凯(Tarceva),作为一种治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC，Non-Small-Cell Lung Cancer)的新型药物，是首个选择性作用于表皮生长因子酪氨酸激酶的抑制剂，多项临床研究表明其疗效确切，毒副作用小，可以显著地提高病人的生存质量，延长生存期，并且在晚期胰腺癌、头颈部恶性肿瘤的治疗中均显现了一定的临床应用价值。
盐酸厄洛替尼的化学结构式如下
权利要求
1.ー种合成厄洛替尼或厄洛替尼的前体化合物V的方法，其特征在于所述方法是通过下式所示的中间体化合物II来合成的，
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，该方法包括中间体化合物II与保护的间卤苯甲醛发生偶联反应得到R3是保护的甲酰基的中间体化合物N- (3-取代苯基)-6，7- ニ取代-4-胺基喹唑啉III ;或在碱的作用下与间氟苯甲醛发生芳香亲核取代反应ーSNAr，得到R3是甲酰基的中间体化合物N- (3-取代苯基)-6，7- ニ取代-4-胺基喹唑啉III， 其中涉及的化合物III的结构为 丄 R3
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，偶联反应是在金属催化剂和碱的共同作用下进行的。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，金属催化剂为醋酸钯、三(ニ亚苄基丙酮)ニ钯或氯化钯中的一种或几种与配体1，I’ -双ニ苯基膦ニ茂鉄、2，2’ -双ニ苯膦基-1，I’ -联萘或4，5-双ニ苯基膦-9，9- ニ甲基氧杂蒽中的ー种或几种形成的络合物；碱为碳酸钾、叔丁醇钾或甲醇钠。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，偶联反应是按下述方法进行在常压、氮气保护下，将保护的间卤苯甲醛与6，7- ニ取代喹唑啉-4-胺II溶解在溶剂中，在金属、配体和碱的作用下在25 150°C反应5 24h，反应完全后，过滤除去不溶物，滤液旋干即得到中间体化合物N- (3-取代苯基)-6，7- ニ取代-4-胺基喹唑啉III。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，金属与中间体化合物II的摩尔比为O. 001 :Γθ. 1:1，配体与中间体化合物II的摩尔比为O. 01:Γ0. 5:1，碱与中间体化合物II的摩尔比为I: I 10: I。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其特征在于，偶联反应是在反应溶剂为こニ醇ニ甲醚、甲苯或四氢呋喃中进行的。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，芳香亲核取代反应是在碳酸铯、碳酸钾、醋酸钠或三こ胺中的一种或几种碱的作用下进行的。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，碱与中间体化合物II的摩尔比为2: Γ10:1，反应温度为5(T120°C，反应溶剂为甲苯或ニ甲基甲酰胺。
10.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在干，中间体化合物II是通过化合物I与甲酰胺或醋酸甲脒反应合成的，
全文摘要
本发明涉及一种N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-胺基喹唑啉(厄洛替尼)及其盐酸盐的合成方法。该方法包括以4,5-二取代-2-胺基苯甲腈I与醋酸甲脒或甲酰胺来完成关环得到中间体6,7-取代的4-胺基喹唑啉II。所述方法操作简便，条件温和收率高，具有工业化应用前景。
文档编号C07D239/94GK102827087SQ20121019999
公开日2012年12月19日 申请日期2012年6月18日 优先权日2012年6月18日
发明者孙健, 晏燕, 王超 申请人:中国科学院成都生物研究所