盐酸帕纳替尼化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸帕纳替尼晶体及其制备方法，本发明还 涉及使用该种水合物的组合物治疗白血病的应用。
【背景技术】
[0002] 慢性粒细胞白血病（CML)的治疗是过去30年里取得最大成功的医学进展之一。 携带BCR和融合基因的费城染色体（Ph)序列使得人们的注意力集中到一点；BCR的整 合或能大大提高A化酪氨酸激酶活性，因为BCR-A化癌蛋白被认为是CML的主要的致病原 因。如果事实是该样，那么癌蛋白的药理学失活可能具有临床意义，且随之被证实。1996 年，Druker等人报告的临床前数据显示芬氨密巧类（2-phenylaminopyrimidine)药物能够 阻断表达失调的BCR-A化激酶并杀死K562细胞，一种广泛应用于许多实验室研究的原发 CML细胞。1998年，随后被命名为伊马替尼的化合物首次被应用于临床，并表现出使永久性 Ph-阴性患者恢复造血功能的效应。
[000引 14年过去了，每日口服400mg伊马替尼（一种新型酪氨酸激酶抑制剂药物）已成为 慢性期CML新诊患者的标准疗法。大多数接受伊马替尼治疗的患者出现完全细胞遗传学缓 解，但如果持续进行此种治疗，疗效可能出现不确定性。对生存曲线的外推分析显示有上述 应答的许多患者的生存期可能与无白血病人群相似。
[0004] 然而，有大约25%的患者对伊马替尼治疗无应答或初始有应答但后来疾病进展。 第二种抵抗性的产生经常是由于AMJ敷酶域的突变导致其阻止伊马替尼进入ATP结合结构 域。突变包括残基315位氨基酸由野生型的苏氨酸置换为异亮氨酸，该一突变被命名 为T315I，或看口基因突变。后续的研究对取自伊马替尼抵抗性患者的细胞展开试验，若干 中也的研究发现了超过100种不同的编码氨基酸转换的突变。该些突变最常见于晚期疾病 患者人群中，但也有约40%发生于疾病慢性期。对于一些病例，对导致产生酪氨酸激酶抑制 剂药物抵抗性的其它突变的精确定位解释了抵抗性产生的原因。然而，对于大多数病患，其 对酪氨酸激酶抑制剂药物产生抵抗性的机制尚未得到完全解析。对于一些病例，鉴定得到 的一些突变亚克隆（T315I除外）可能仅仅是遗传不稳定性的标志，而非抵抗性产生的必要 直接原因。对于治疗有应答的患者人群中也鉴定得到一些激酶域突变，该些患者可能是疾 病进展的高危人群。
[0005] 帕纳替尼（Ponatinib)是一种新型激酶抑制剂药物，它的嘿岭支架得到了复杂精 细的化学修饰。帕纳替尼的关键结构特征是从嘿岭支架延续的一个碳-碳H键，该导致其 可W巧妙地避开T315I突变产生的空间位阻作用。碳-碳H键之外的亚结构特征与伊马替 尼十分相似。帕纳替尼（曾用名AP24534)体外检测发现可抑制多种激酶，包括SRC和ABL。基 于细胞的突变筛查研究发现，当帕纳替尼达到药理学有效浓度水平时，可抑制所有BCR-ABL 突变的亚克隆的生长。
[0006] 盐酸帕纳替尼由ARIAD药物公司研发，于2012年12月14年在美国首次上市，被 批准用于慢性粒细胞白血病（CML)和费城染色体阳性的急性淋己细胞白血病（ALL)成年患 者，商品名I化USI护，规格为15mg、45mg( w帕纳替尼计）。
[0007] 帕纳替尼的化学名为；3-(咪哇并[1，2-b]化嗦-3-基己快基）-4-甲 基-N- (4- ((4-甲基脈嗦-1-基）-甲基）-3- ( H氣甲基）苯基）苯甲醜胺，其结构式为：
【主权项】
1. 盐酸帕纳替尼（化合物I)，
所述盐酸帕纳替尼的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列 2θ衍射角，晶面间距（d值）和相对强度（I/U，
2 Θ衍射角的误差为±0. 2。
2. 权利要求1所述盐酸帕纳替尼晶体的制备方法，通过将盐酸帕纳替尼在异丁醇一 四氢呋喃一水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3. 按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：盐酸帕纳替尼加入7-9倍(重 量一体积比）异丁醇-四氢呋喃-水=3-6 :0. 1-0. 4 :3-6. 5的混合液中，加热至溶解，滤液 自然冷却至25°C -30°C，再静置保温4-6小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4. 一种含有权利要求1所述的盐酸帕纳替尼晶体与一种或多种药学上可接受的载体 组成盐酸帕纳替尼的组合物。
5. 权利要求4所述的盐酸帕纳替尼的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制 剂。
6. 权利要求1所述盐酸帕纳替尼晶体在制造治疗白血病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸帕纳替尼晶体及其制备方法，本发明得到的盐酸帕纳替尼晶体具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。本发明还涉及使用盐酸帕纳替尼晶体的组合物治疗白血病的应用。
【IPC分类】A61K31-5025, C07D487-04, A61P35-02
【公开号】CN104650086
【申请号】CN201310591080
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月22日