专利名称：：一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
技术领域：
：本发明涉及化工制药
技术领域：
，更具体地，涉及一种盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法。
背景技术：
：同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的的晶体的现象，称为多晶型现象。多晶型现象在有机药物中广泛存在，多晶型药物的结晶多属于分子晶格，随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。同一药物由于晶型的类型和纯度的差异，使得药物的物理性质(如溶解度、溶出速率、熔点等)及稳定性(晶型及化学稳定性)可能存在显著差异，因而对药物的安全、有效性会产生影响。对于存在多晶型的原料药，制备工艺的重点是目的晶型的制备(类型和纯度)及晶型的重现性。因此，需在工艺中考察不同结晶条件(如不同极性、配比的重结晶溶剂，结晶速率、温度、时间，不同的处理、干燥条件，如加料顺序、搅拌速度等)下药品的晶型差异。在不同的条件下，晶型易发生转型，比如由不同溶剂重结晶而转型的药物有尼羹地平、法奠替丁、西咪替丁等药物，改变环境温度导致转型的如曱氧氯普胺、巯基瞟呤、氯霉素、尼羹地平等。由此可见，工艺条件的选择对制备纯的、稳定的晶型是非常重要的，也存在十分大的难度，具体过程中需要考虑工艺的难易、成本的高低以及工艺的稳定性和可行性。在检测是否纯的晶型方面，可采用相对较方便、准确的粉末X-射线衍射法(XRPD)。粉末X-射线衍射法是目前最普遍采用的进行晶型鉴别和测定晶型純度的方法。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱几乎同人的指紋一样，其衍射法的分布位置和强度高低有着自己的特征。当样品包含几种晶型的混合物时，它的粉末X-衍射图是由组成它的各种晶体衍射线加和得到的图语。各组分衍射强度一般随其含量的增加而加强，因此，通过粉末X-射线衍射结果，可获得晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息，对晶型的鉴别具有决定意义。在图语特征明显的情况下，使用粉末X-射线衍射法足以证明晶型的純度和类型。盐酸埃罗替尼，英文名ErlotinibHydrochloride,化学名N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐，其结构式如式(I)所示它是美国OSI制药公司(OSIPharmaceuticals)开发的4-氨苯基唾唑啉类口服抗肺瘤药，2004年11月18日首次在美国FDA批准上市，用于治疗胰腺癌和转移性非小细胞肺癌。研究发现，此药物系小分子酪氨酸激酶表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK)，其作用机制是在细胞内与底物竟争，抑制EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导其死亡。美国专利US5747498(专利权人辉瑞公司，授权日期1998年5月5日)最早描述了N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-曱氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(埃罗替尼)及其盐酸盐形式，并在具体实施方式(实施例20)中，描述了埃罗替尼盐酸盐的合成方法，其中关于由埃罗替尼单体制备其盐酸盐的具体过程如下将埃罗替尼游离碱单体溶解在一定体积的CHCl3溶液中，用数体积的乙醚进行稀释，然后用l摩尔(1M)的盐酸乙醚溶液进行滴定，得到析出物埃罗替尼盐酸盐，收率71%,熔点228—230。C。辉瑞公司这篇专利虽然指出埃罗替尼盐酸盐是可作为药用的、人体可接受的盐的形式，但并未详细说明其制备的盐为何种晶型。根据另一篇美国专利US6900221(专利权人OSI制药公司，公布日期2001年5月17日)的描述美国专利US5747498中公开的盐酸盐实际上含有A型多晶型物和B型的混合物，因为其稳定性的部分降低(见US6900221对应的中国同族专利CN100351241第22页)。进一步地，美国专利US20040162300(公布日期2004年8月19日)具体实施方式(实施例4—6)给出了晶型A、B的熔点、稳定性和溶解度方面的数据，具体如下物性晶型A晶型B熔点(°c)205—208227—231稳定性(溶解热KJ/mol)"50.0—55.661.2—62.4溶解性*20.194%0.098%溶解性*30.017%0.003%求条件、在乙醇/水(45:55g/g)热的溶液中(温度45°C)5*条件2:水*条件3:水的緩冲溶液(pH-l)结合以上数据可以判断，专利US5747498中所描述的埃罗替尼盐酸盐形式属于A、B混晶，原因在于所得产物熔点(228—230。C)与晶型B的熔点(227—231。C)相近，但它的稳定性不如純的晶型B(即由于A型多晶型物成分引起)。其后的一系列专利，如US2004/0162300、US2006/0154941等给出了埃罗替尼盐酸盐其他晶型的形式，如晶型E、无定型形式，虽然其中也给出了有关于晶型A的一些数据，但就如何合成纯的晶型A,并未提供具体的方法。
发明内容本发明在
背景技术：
中所述现有技术(US5747498)的基础上进行了工艺改进，解决了由于现有技术存在工艺条件不可控、参数无法定量等技术问题，而导致不能稳定地制得A晶型产物，容易在制备盐酸埃罗替尼晶型A的过程中产生晶型B的问题，提出了一种盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，能够制得纯的A晶型产物。此方法工艺稳定性高，操作可行可控，成本低，重现性高，收率高，更适合用于制备盐酸埃罗替尼的工业化生产，具有很高的经济效益。本发明涉及的反应式如下采用的技术方案是将埃罗替尼游离碱单体和有机溶剂进行混合，然后滴加醚类的氯化氢溶液，在低温下制得盐酸埃罗替尼晶型A。进一步地，具体方案如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>将所述埃罗替尼游离碱单体和所述有机溶剂进行混合，使内温达到-5020。C,滴加所述醚类的氯化氢溶液，于05小时滴加完毕，滴加后继续保温0~12小时，过滤，湿品在常温下烘干，即得到所述盐酸埃罗替尼晶型A。更进一步地，所述反应内温较佳温度为-50(TC。更进一步地，滴加所述醚类的氯化氢溶液的时间优选01小时。更进一步地，滴加所述醚类的氯化氢溶液后保温时间优选0-2小时。进一步地，所述埃罗替尼游离碱单体所述氯化氢的投料摩尔比为1.0:(1.0-2.0);优选为1:(1.01-1.5);更优选为1:(1.01-1.2)。进一步地，所述有机溶剂含下列之一①苯类曱苯或二曱苯；②醚类四氢呋喃、乙醚、异丙醚、苯曱醚或曱基叔丁基醚；③酮类丙酮、甲基异丁基酮、丁酮或曱基丁基酮；④烷烃类正庚烷、正戊烷、己烷、环己烷或曱基环己烷；⑤氯代烃类二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烯；酯类乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯；⑦混合溶剂二氯曱烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂，或者氯仿和乙醚的混合溶剂。更进一步地，所述有机溶剂优选含下列之一①单一溶剂曱苯、四氢呋喃、丙酮、正庚烷、二氯曱烷、氯仿或乙酸乙酯；②混合溶剂氯仿和乙醚体积比为5:1的混合溶剂或者二氯曱烷和曱基叔丁基醚体积比为5:l的混合溶剂；更优选为二氯曱烷和曱基叔丁基醚体积比为5:1的混合溶剂或丙酮单一溶剂。进一步地，所述醚类的氯化氢溶液为下列之一乙醚氯化氢溶液、苯曱醚氯化氢溶液、异丙醚氯化氬溶液或曱基叔丁基醚氯化氢溶液。更进一步地，所述醚类的氯化氢溶液优选为下列之一乙醚氯化氢溶液或曱基叔丁基醚氯化氢溶液；更优选为曱基^^又丁基醚氯化氢溶液。更进一步地，优选的技术方案如下将所述埃罗替尼游离碱单体与所述二氯曱烷和曱基叔丁基醚体积比为5:1的混合溶剂或丙酮单一溶剂进行混合，冷却到-50-(TC，滴加所述曱基叔丁基醚氯化氢溶液，于0-l小时滴加完毕，滴加后继续保温02小时，过滤，湿品在常温下烘干，即得到纯的所述盐酸埃罗替尼晶型A。本发明在工艺条件选择方面，经过大量的实验，克服了容易产生混晶和晶型易发生转变的困难。在实验过程中进行跟踪，发现低温反应后放到室温(25~30°C)搅拌一段时间，经粉末X-射线衍射法(XRPD)测量发现已有大量的晶型B生成，即产生大量A、B混晶，当把温度加热到回流，回流一段时间后就完全变成了晶型B,因此在温度的选择上经过大量实验进行摸索才得到本发明所述范围，并且只有控制在本发明所述温度范围内，才能制得纯的A晶型。另外，滴加和保温的时间对晶型A的制备也是有影响的。在时间的选定上进行摸索，在滴加结束后的保温过程中，当把时间延长后就会有混晶的现象出现。因此加料顺序的控制，所加溶剂，加料速率、时间的控制对于制得纯的晶型A也十分重要。制得的盐酸埃罗替尼A晶型，A、B混晶，B晶型经粉末X-射线衍射法(XRPD)检测分析，得到了确认。总之，本发明的有益效果为由埃罗替尼游离碱单体制得盐酸埃罗替尼A晶型产物，所用工艺可行可控，操作简单、易于操作，成本低，工艺重现性高且比较稳定，能够得到纯的A晶型产物，收率高，最高可达100%的水平，更适合用于制备盐酸埃罗替尼的工业化生产，具有^(艮高的经济效益。图1:实施例1制得的盐酸埃罗替尼晶型A的粉末X-射线衍射图谱。其中，图i瞽中的数据列于下表:阳极Cu國波长l:1.540562波长2:1.544390(Rel强度0.500)范围#1-偶合的3.000-40.000级阶0.02级时1.00平宽0.300阙值1.0<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>图2:实施例15制得的盐酸埃罗替尼A、B混晶的粉末X-射线衍射图谱。其中，图谱中的数据列于下表:阳极Cu-波长l:1.540562波长2:1.544390(Rel强度0.500)范围#1_偶合的3.000-40.000级阶0.02级时1.00平宽0.300阙值1.0<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>图3:实施例16制得的盐酸埃罗替尼晶型B的粉末X-射线衍射图谱。其中，图谱中的数据列于下表阳极Cu-波长l:1.540562波长2:1.544390(Rel强度:0.500)范围#1-偶合的3.000-40.000级阶0.02级时1.00平宽0.300阙值1.0<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注以上图谱数据列表中所写"标记"分别为图1~3中心区域波段上方所标标记，与之一一对应；并且与图的刻度凄t值不相关。具体实施例方式为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。实施例1(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净干燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、二氯曱烷100mL和曱基叔丁基醚20mL，启动搅拌，冰水冷却至-20-15。C，开始緩慢滴加氯化氢浓度为2.0mo11/1的曱基叔丁基醚氯化氢溶液14.0mL，于0~1小时滴完，滴加毕，再保温0.1~1小时，保温毕，过滤，用10mL甲基叔丁基醚淋洗湿品，抽干后，放入2030。C真空烘箱中干燥，得干品10.9g，收率100%。实施例2(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净干燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、丙酮100mL，启动搅拌，冰水冷却至-20~-15"，开始緩慢滴加氯化氢浓度为2.0mol丄"的曱基叔丁基醚氯化氢溶液14.0mL,于01小时滴完，滴加毕，再保温0.11小时，保温毕，过滤，用10mL曱基叔丁基醚淋洗湿品，抽干后，放入2030'C真空烘箱中干燥，得干品10.9g,收率100%。实施例3(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净干燥的500mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、曱苯18.5mL启动搅拌，冰水冷却至-50。C，开始緩慢滴加氯化氬浓度为0.1mol丄"的笨曱醚氯化氪溶液254mL，于1.5~2.5小时滴完，滴加毕，再保温1.5~2.5小时，保温毕，过滤，用10ml苯曱醚淋洗湿品，抽干后，放入2030。C真空烘箱中干燥，得干品10.7g，收率99.1%。实施例4(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净干燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、二曱苯50mL启动搅拌，水水冷却至-15~-l(TC，开始緩慢滴加氯化氩浓度为1.0moll/1的乙醚氯化氩溶液26.69mL，于1.5-2.5小时滴完，滴加毕，再保温1.5~2.5小时，保温毕，过滤，用10mL苯甲醚淋洗湿品，抽干后，放入20-3(TC真空烘箱中干燥，得千品10.8g,收率99.7%。实施例5(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净干燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、乙醚120mL启动搅拌，冰水冷却至-20~-15°C，开始缓慢滴加氯化氢浓度为2.0mol丄-'的乙醚氯化氲溶液14mL，于0.1-0.5小时滴完，滴加毕，再保温10小时，保温毕，过滤，用lOmL乙醚淋洗湿品，抽干后，放入2030。C真空烘箱中干燥，得干品10.9g,收率100%。实施例6(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净干燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、四氢呋喃lOOmL启动搅拌，冰水冷却至-25~-20°C，开始緩慢滴加氯化氢浓度为3.0mol丄"的甲基叔丁基醚氯化氬溶液16.95mL，于46小时滴完，滴加毕，再保温0.1-1小时，保温毕，过滤，用lOmL乙醚淋洗湿品，抽干后，放入20-30。C真空烘箱中干燥，得干品10.7g，收率97.9%。实施例7(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净干燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、环己烷80mL启动搅拌，冰水冷却至-15~-10°C,开始緩慢滴加氯化氢浓度为5.0mol丄-1的曱基叔丁基瞇氯化氩溶液6.1mL，于0.5~1.5小时滴完，滴加毕，再保温2小时，保温毕，过滤，用lOmL乙醚淋洗湿品，抽干后，；^/v20-30'C真空烘箱中干燥，得干品10.9g,收率100%。实施例8(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净干燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、正戊烷80mL启动搅拌，冰水冷却至-20-15。C,开始緩慢滴加氯化氢浓度为3.0mol丄"的苯曱醚氯化氬溶液10.18mL,于l小时滴完，滴加毕，再保温2小时，保温毕，过滤，用10mL乙醚淋洗湿品，抽干后，放入203(TC真空烘箱中干燥，得干品10.9g，收率100%。实施例9(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净干燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、乙酸乙S旨100mL启动搅拌，冰水冷却至-20-15'C，开始緩慢滴加氯化氬浓度为3.0mol丄"的乙醚氯化氬溶液11.02mL,于1.5小时滴完，滴加毕，再保温3小时，保温毕，过滤，用10mL乙醚淋洗湿品，抽干后，放入2030。C真空烘箱中干燥，得干品10.5g,收率97.8%。实施例10(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净千燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、正庚烷100mL，启动搅拌，冰水冷却至-25~-20°C，开始緩慢滴加氯化氢浓度为2.0moll/1的乙醚氯化氢溶液16.53mL，于1小时滴完，滴加毕，再保温2小时，保温毕，过滤，用10mL乙醚淋洗湿品，抽干后，放入2030'C真空烘箱中干燥，得干品10.3g，收率97.9%。实施例11(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净干燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、二氯曱烷120mL,启动搅拌，冰水冷却至-20-15。C，开始緩慢滴加氯化氢浓度为1.0mol丄—>的甲基叔丁基醚氯化氬溶液15.2511^，于11.5小时滴完，滴加毕，再保温2小时，保温毕，过滤，用10mL乙醚淋洗湿品，抽干后，放入20-3(TC真空烘箱中干燥，得干品10.9g,收率100%。实施例12(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净千燥的250mL四口烧并瓦中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、三氯曱烷100mL，启动搅拌，水水冷却至-20-15'C,开始緩慢滴加氯化氢浓度为2.5mol丄"的异丙醚氯化氢溶液12.2mL,于1~1.5小时滴完，滴加毕，再保温3小时，保温毕，过滤，用10mL乙瞇淋洗湿品，抽干后，放入2030。C真空烘箱中干燥，得干品10.1g，收率98.3%。实施例13(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净干燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、三氯甲烷100mL和乙醚20mL，启动搅拌，冰水冷却至-50~0°C，开始緩慢滴加氯化氢浓度为2.0moll/1的乙醚氯化氯溶液14.0mL,于0.51小时滴完，滴加毕，再保温0.31小时，保温毕，过滤，用10mL乙醚淋洗湿品，抽千后，放入2030。C真空烘箱中干燥，得千品10.9g,收率100%。实施例14(盐酸埃罗替尼晶型A的制备)在洁净干燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、丁酮lOOmL,启动搅拌，冰水冷却至-20-15。C，开始緩慢滴加氯化氢浓度为2.0moll/1的苯甲醚氯化氬溶液15.3mL,于0.5-1.5小时滴完，滴加毕，再保温3小时，保温毕，过滤，用10mL苯曱醚淋洗湿品，抽干后，放入2030。C真空烘箱中千燥，得干品10.5g，收率96.1%。对比实施例实施例15(盐酸埃罗替尼A、B混晶的制备)在洁净千燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、三氯曱烷100mL,启动搅拌，于室温下(30°C)，开始緩慢滴加氯化氢浓度为2.5mol丄-1的乙醚氯化氢溶液12.2mL，于0.5L5小时滴完，滴加毕，再保温3小时，保温毕，过滤，用10mL乙醚淋洗湿品，抽干后，放入203(TC真空烘箱中干燥，得干品9.8g，收率92.1%。实施例16(盐酸埃罗替尼晶型B的制备)在洁净干燥的250mL四口烧瓶中，投入埃罗替尼游离碱单体10g、二氯曱烷100mL和曱基叔丁基醚20mL,启动搅拌，开始滴加氯化氩浓度为2.0mol丄"的乙醚氯化氩溶液14.0mL，于0~1小时滴完，滴加毕，加热至回流，并保温1小时，保温毕，冷却至室温，过滤，用10mL乙醚淋洗湿品，抽干后，放入20-30。C真空烘箱中干燥，得干品10g，收率91.5%。综上所述，本发明的盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，该方法工艺稳定性高，操作可行可控，成本低，重现性高，能够得到纯的A晶型产物，收率高，更适合用于制备盐酸埃罗替尼的工业化生产，具有^艮高的经济效益。需要说明的是，在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。1权利要求1.一种盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，其特征是包括以下步骤将埃罗替尼游离碱单体和有机溶剂进行混合，然后滴加醚类的氯化氢溶液，得到所述盐酸埃罗替尼晶型A，反应过程中保持-50～20℃的内温。2.根据权利要求1所述盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，其特征是包括以下步骤将所述埃罗替尼游离碱单体和所述有机溶剂进行混合，使内温达到-5020。C,滴加所述醚类的氯化氢溶液，于05小时滴加完毕，滴加后继续^床温012小时，过滤，湿品在常温下烘干，即得到所述盐酸埃罗替尼晶型A。3.根据权利要求1或2所述盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，其特征在于，所述反应内温为-500。C。4.根据权利要求2所述盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，其特征在于，滴加所述醚类的氯化氢溶液的时间为01小时；滴加所述醚类的氯化氪溶液后保温时间为0~2小时。5.根据权利要求1或2所述盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，其特征在于，所述埃罗替尼游离碱单体所述氯化氢的投料摩尔比为1.0:(1.0-2.0)。6.根据权利要求1或2所述盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂含下列之一①苯类曱苯或二曱苯；②醚类四氢呋喃、乙醚、异丙醚、苯曱醚或曱基叔丁基醚；③酮类丙酮、曱基异丁基酮、丁酮或曱基丁基酮；④烷烃类正庚烷、正戊烷、己烷、环己烷或曱基环己烷；⑤氯代烃类二氯曱烷、氯仿或l,2-二氯乙烯；酯类乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯；⑦混合溶剂二氯曱烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂，或者氯仿和乙醚的混合溶剂。7.根据权利要求6所述盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂含下列之一①单一溶剂曱苯、四氢呋喃、丙酮、正庚烷、二氯曱烷、氯仿或乙酸乙酯；②混合溶剂氯仿和乙醚体积比为5:l的混合溶剂或者二氯甲烷和甲基叔丁基醚体积比为5:l的混合溶剂。8.根据权利要求1或2所述盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，其特征在于，所述醚类的氯化氬溶液为下列之一乙醚氯化氢溶液、苯曱醚氯化氲溶液、异丙醚氯化氢溶液或曱基叔丁基醚氯化氢溶液。9.根据权利要求8所述盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，其特征在于，所述醚类的氯化氬溶液为乙醚氯化氢溶液或曱基^k丁基醚氯化氢溶液。10.根据权利要求2所述盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，其特征是包括以下步骤将所述埃罗替尼游离碱单体与二氯曱烷和曱基叔丁基醚体积比为5:1的混合溶剂或丙酮单一溶剂进行混合，冷却到-500。C,滴加曱基叔丁基醚氯化氢溶液，于01小时滴加完毕，滴加后继续保温02小时，过滤，湿品在常温下烘干，即得到纯的所述盐酸埃罗替尼晶型A。全文摘要本发明属于化工制药
技术领域：
，具体涉及一种盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法。该方法解决了由于现有技术存在工艺条件不可控、参数无法定量等技术问题，而导致不能稳定地制得A晶型产物，容易在制备盐酸埃罗替尼晶型A的过程中产生晶型B的问题。具体过程为将埃罗替尼游离碱单体和有机溶剂进行混合，然后滴加醚类的氯化氢溶液，在低温下制得盐酸埃罗替尼晶型A。该方法工艺稳定性高，操作可行可控，成本低，重现性高，能够得到纯的A晶型产物，收率高，更适合用于制备盐酸埃罗替尼的工业化生产，具有很高的经济效益。文档编号A61P35/00GK101602734SQ20091009796公开日2009年12月16日申请日期2009年4月24日优先权日2009年4月24日发明者叶美其,徐建康,琦章,郭永兵申请人:浙江九洲药业股份有限公司