包含尼罗替尼或其盐的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含尼罗替尼或其盐的药物组合物。本发明涉及药物组合物，特别是胶囊剂，该胶囊剂包含颗粒，所述的颗粒包含尼罗替尼或其盐以及至少一种可药用赋形剂。颗粒可以通过湿法制粒方法制备。
【专利说明】包含尼罗替尼或其盐的药物组合物
[0001] 本申请为2007年9月25日提交的、发明名称为"包含尼罗替尼或其盐的药物组合 物"的PCT申请PCT/EP2007/060165的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为 2009 年 3 月 24 日，申请号为 200780035356. 7。
【技术领域】
[0002] 发明领域
[0003] 本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含式I的治疗性化合物（参见下文）、例 如尼罗替尼（nilotinib)。该药物组合物可以通过用于制备颗粒的湿法制粒方法制备，随后 将颗粒填充至胶囊中。
【背景技术】
[0004] 发明背景
[0005] 尼罗替尼是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲 基-IH-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基]苯甲酰胺。尼罗替尼的特别有用的盐是尼罗 替尼盐酸盐一水合物。这些治疗性化合物具有Bcr-Abl的蛋白酪氨酸激酶（TK)活性抑制 剂的作用。可以用该治疗性化合物治疗的病症的实例包括但不限于慢性粒细胞白血病和胃 肠道基质肿瘤。
[0006] 需要将尼罗替尼和下文公开的其它治疗性化合物配制为药物组合物，特别是固体 口服剂型，以便可以将化合物的治疗性益处传递给需要的患者。本文提出了解决该需要的 挑战是该治疗性化合物的物理化学性质。尼罗替尼及其盐是水溶性差的化合物并且很难配 制和传递（即当口服摄入后使其生物可利用）。本发明的目的是提供通过制备患者可以摄 入的固体口服剂型形式的药物组合物的示例性解决方法。
【发明内容】
[0007] 发明概沭
[0008] 本发明提供了新的药物组合物，该药物组合物包含式I的治疗性化合物、例如尼 罗替尼或其盐。药物组合物是固体口服剂型、特别是胶囊剂形式。胶囊剂用与外相混合的 治疗性化合物的颗粒填充，所述的外相包含至少一种可药用赋形剂。制备颗粒的特别有用 的方法是湿法制粒方法。治疗性化合物和任何可药用赋形剂（例如表面活性剂）与纯化水 (或有机溶剂）润湿成团，随后干燥以形成颗粒。特别有用的表面活性剂的实例是泊洛沙 姆、例如泊洛沙姆188。已经发现表面活性剂的应用使其它赋形剂（例如润滑剂）的浓度降 低。
[0009] 在本发明另一个示例性实施方案中，制备颗粒的湿法制粒方法包括以下步骤：a) 形成治疗性化合物（例如尼罗替尼或其盐）和至少一种可药用赋形剂的粉末混合物；b)在 搅拌下将制粒液体加入至粉末混合物中以形成湿团块；c)将湿团块制粒以形成湿颗粒并 且d)将湿颗粒干燥。
[0010] 发明详沭
[0011] 本发明涉及包含治疗性化合物的药物组合物。该药物组合物可以通过将治疗性化 合物与制粒液体进行湿法制粒以形成颗粒或颗粒混合物而制备。颗粒或颗粒混合可以随后 包囊于硬明胶胶囊中、压制成片剂或填充至小药囊中以形成固体口服剂型。
[0012] 本文所用的术语"治疗性化合物"指的是式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物以及 该化合物的N-氧化物和可药用盐：
[0013]
【权利要求】
1. 药物组合物，该药物组合物是胶囊剂形式，其包含： 在直接混合物中的包含治疗性化合物的颗粒以及至少一种可药用赋形剂，其中所述的 治疗性化合物是嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物，其为4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶 基]氨基]-N-[5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基]苯甲酰胺（也称为尼 罗替尼）或其可药用盐：
并且 其中所述的颗粒进一步包含表面活性剂，其中所述的表面活性剂的浓度为占所述药物 组合物重量的O至1%，并且 其中所述的药物组合物包含润滑剂，其中所述的润滑剂的浓度不超过药物组合物重量 的1%，以及 其中所述的药物组合物进一步包含乳糖一水合物，所述乳糖一水合物的量小于组合物 重量的40%。
2. 权利要求1的药物组合物，其中所述的治疗性化合物是尼罗替尼盐酸盐一水合物。
3. 权利要求1或2的药物组合物，其中所述的润滑剂是硬脂酸镁。
4. 权利要求1或2的药物组合物，其中所述的表面活性剂是泊洛沙姆。
5. 权利要求1或2的药物组合物，其进一步包含乳糖一水合物，所述乳糖一水合物的量 小于组合物重量的40%。
6. 权利要求3的药物组合物，其进一步包含乳糖一水合物，所述乳糖一水合物的量小 于组合物重量的40%。
7. 制备药物组合物的方法，该方法包括以下步骤： 形成权利要求1中描述的治疗性化合物或其可药用盐以及至少一种可药用赋形剂的 粉末混合物； 将粉末混合物用制粒液体润湿成团并且捏和以形成湿颗粒；并且 将湿颗粒干燥以形成颗粒，任选进一步包括将颗粒填入胶囊。
8. 权利要求7的方法，其中制粒液体包括水。
9. 权利要求8的方法，其中制粒液体以占粉末混合物重量的10%至25%的浓度存在。
10. 权利要求7的方法，其进一步包括筛分颗粒的步骤。
11. 权利要求7的方法，其中将湿颗粒干燥至干燥失重值小于或等于干燥前湿颗粒重 量的2%。
12. 权利要求7的方法，其中所述的粉末混合物包含表面活性剂。
13. 权利要求12的方法，其中所述的表面活性剂是泊洛沙姆。
14. 权利要求13的方法，其中所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
15. 具有以下配方的药物组合物：
其中百分比以占制剂总重量的重量百分比表示。
【文档编号】A61K47/34GK104306350SQ201410535689
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2007年9月25日 优先权日:2006年9月27日
【发明者】N·布吕诺 申请人:诺华股份有限公司