制造核苷四磷酸类似物的方法
【专利摘要】本发明提供化合物及制造腺嘌呤核苷-呋喃核糖苷四磷酸化合物的方法。预期该化合物具有活性于P2Y受体以及可用于治疗内科疾病，例如囊性纤维化及上呼吸道失调。
【专利说明】制造核苷四磷酸类似物的方法
[0001] 本申请为申请日为2009年02月13日、申请号为200980104828. 9,发明名称为"制 造核苷四磷酸类似物的方法"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请案
[0003] 本申请案主张2008年2月15日申请的序号61/029, 074的美国临时专利申请案 为优先权，其内容特此纳入参考。
【技术领域】
[0004] 本发明提供化合物及制造腺嘌呤核苷四磷酸化合物的方法。特别是，本发 明提供组合物及制造腺噪呤核苷 -呋喃核糖苷四磷酸（adenosine-ribofuranoside tetraphosphate)化合物的方法。
[0005] 发明背景
[0006] P2Y2受体存在于身体的粘膜表面，包括肺、眼、上气道、口、阴道及胃肠道，以及非 粘膜表面上，例如视网膜色素上皮（RPE)。P2Y2受体协调下呼吸道的上部以及消化道的粘 液纤毛清除能力的整个机制。经由局部递送可结合并活化这些受体的分子，能治疗性调节 此过程。
[0007] P2Y2受体存在于排列在气道的这三种主要细胞类型的每一种上：纤毛上皮细胞、 杯状细胞及第二型肺泡细胞。随着纤毛上皮细胞上P2Y2受体的活化，从细胞释放盐及水， 粘液分泌物被水合化，并增加纤毛摆动频率。杯状细胞上P2Y2受体的活化调节粘蛋白 (mucin)的释放。以及当第二型肺泡细胞上P2Y2受体被活化时，释放表面活性剂维持最小 周边气道（peripheral airways)的表面张力及防止他们萎缩。
[0008] 肺脏及上气道通过P2Y2调节的粘膜水合作用的活化及纤毛清除能力，提供机会 用于治疗疾病如囊性纤维化及包括鼻部症状如充血、压力及鼻塞的上呼吸道失调。这些上 呼吸道失调包括鼻窦炎、过敏性鼻炎、以及上呼吸道感染，如一般的感冒与流行性感冒。再 者，增加肺脏的纤毛清除能力使能从肺脏非侵略性的收集粘液样品，其可能有助于肺癌的 诊断。
[0009] 慢性阻塞性肺病（COPD)的特征是粘液分泌物保留于肺脏，经过一段时间后造成 渐进式肺功能障碍。经诊断为coro的许多病人具有称慢性支气管炎（CB)的病症。囊性纤 维化及先天性纤毛运动异常症（PCD)是肺脏失调的其它实例，其具有类似于coro的临床概 况。先天性或继发性纤毛运动异常症导致留存的分泌物只能经由咳嗽清除。具有COPD的 大部分病人利用咳嗽帮助清除因纤毛清除能力受损而留存的分泌物。
[0010] 鼻窦炎的特征也是留存的粘液分泌物的累积，其为副鼻窦发炎通常与上呼吸道感 染有关联。在美国，此症状影响许多人。
[0011] 中耳炎（OM)是中耳的病毒或细菌感染，主要对三岁以下的儿童来痛苦。其通常因 上呼吸道感染而加速发生，通过鼻咽及咽鼓管散布到中耳内。抗生素治疗后，中耳内累积的 液体导致听力受损及潜在的语言及认知发展延迟。增进中耳分泌物的清除应可减少或消除 中耳炎的重大后遗症。
[0012] 肺炎是一种与留存的分泌物有关的呼吸系统疾病。此病每年折磨很多人，且是慢 性病病人死亡的主要原因。在那些处于发展为肺炎的风险的人中，不会行动的病人通常具 有发展该病的高风险。
[0013] 有时，增加泪水系统的排水是理想的治疗，因为鼻泪管系统的不当功能可造成过 量流泪（泪漏）、粘液脓性排出、及/或复发性泪囊炎。目前鼻泪管阻塞的治疗大部分是侵 略性的手术程序，此并不理想。眼泪分泌可来自副泪器组织受刺激，通过P2Y2及/或P2Y4 嘌呤受体中介机制，类似于水合化气道上皮细胞者。干眼症是角膜前泪液膜异常所产生的 适应症的一般用语，特征为减少眼泪产生或增加泪液膜蒸发，并伴随其造成的眼表疾病。目 前干眼症的药物制疗经常局限于投予人工泪液（生理食盐水）以对眼睛暂时再补充水分。 此种治疗通常只提供短期的舒缓，且需时常投药。
[0014] 通常粘液分泌物是通过纤毛清除能力（MCC)系统移除。MCC依赖三种成分的整合 作用：1)杯状细胞及粘膜下腺的粘液分泌；2)上皮细胞上纤毛的运动，将粘液推进穿过腔 道表面；以及3)传送离子进出腔道上皮细胞，此伴随控制水流入粘液中。子宫、子宫颈及阴 道粘膜细胞的分泌功能也对生殖道的功能及健康具有深切的作用。举例而言，子宫颈粘液 的质和量改变遍及月经周期，且如此改变戏剧性影响受孕。在提高雌激素含量的影响下，子 宫颈粘液变得稀少以使精虫通过。月经周期的末期，由于孕酮（progesterone)含量增加， 粘液变得粘稠且不利于精子穿入，藉此关闭受孕的窗口。如此子宫颈粘液的粘稠化被认为 是仅用黄体激素（progestin)避孕的避孕作用的主要模式。
[0015] 因此，有需要发展制造作用在P2Y受体，例如P2Yi或P2Y2受体的化合物的新颖的 及改良方法。
【发明内容】
[0016] 本发明的一态样提供一种制造有机磷酸化合物的方法，包含混合式I-A化合物与 式II-A化合物以形成式III-A化合物，其中式I-A是以下式表示：
[0017]
【权利要求】
1. 式III化合物在用于制备治疗囊性纤维化及上呼吸道失调的药物中的应用，其中式 III化合物是以下式表示： 其中：
R6是C1-C4烷基；以及 R7各自独立地表示H或碱金属；或两个R7 -起形成碱土金属。
2. 如权利要求1所述的应用，其中R7是H、Na或K。
3. 如权利要求1所述的应用，其中所述式III化合物是以下式表示： (a) 其中：
R6是C1-C4烷基；以及 R7各自独立地表示H或碱金属； 或
4. 如权利要求1所述的应用，其中所述式III化合物是以下式之一表示： (a) 其中：
R6是C1-C4烷基；以及 R7各自独立地表示H或碱金属； 或 (b)
5. 式III-D化合物在用于制备治疗囊性纤维化及上呼吸道失调的药物中的应用，其中 式m_D #合物县丨^下才韦采.
其中： R7及R8独立地是C1-C4烷基； R9各自独立地表示H、碱金属、或N (Rltl) 4 ;以及 Rltl各自独立地表示H或C1-C6烷基。
6. 式III-E化合物在用于制备治疗囊性纤维化及上呼吸道失调的药物中的应用，其中 式III-E化合物是以下式表示：
其中： R8各自独立地表示H、-C (O)烷基、-C (O)芳基、或-C (O)芳烷基； R9及Rn独立地表示C1-C4烷基； Rltl各自独立地表示H、碱金属、或N (R12) 4 ;以及 R12各自独立地表示H或C1-C6烷基。
7. 如权利要求6所述的应用，其中式IV-E化合物是以下式表示 其中：
R13是H、-C(O)烷基、-C(O)芳基、或-C(O)芳烷基； R14是C1-C4烷基； R15各自独立地表示H、碱金属、或N (R16) 4 ;以及 R16各自独立地表示H或C1-C6烷基。
8. 下式化合物在用于制备治疗囊性纤维化及上呼吸道失调的药物中的应用，其中所述 下式化合物是：
其中： R1是C1-C4烷基；以及 R2各自独立地表示H或碱金属。
9. 下式化合物在用于制备治疗囊性纤维化及上呼吸道失调的药物中的应用，其中所述 下式化合物是： 其中：
R1是C1-C4烷基；以及 R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2 -起形成碱土金属。
10. 下式化合物在用于制备治疗囊性纤维化及上呼吸道失调的药物中的应用，其中所 述下式化合物是： 其中：
R1是C1-C4烷基； R2各自独立地表示H或碱金属；以及 R3及R4 -起与其附着的氮原子形成3至6元杂环。
【文档编号】A61P11/00GK104324044SQ201410535543
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2009年2月13日 优先权日:2008年2月15日
【发明者】卡门·M·巴尔蒂诺, P·丹·库克, 肖米尔·戈什, 莱斯洛·瓦莱迪, 托马斯·安德里亚斯·瓦尔德巴赫, 王钟国 申请人:微量医疗技术有限公司