药物组合的制作方法
【专利摘要】新组合，其包含MEK抑制剂N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物以及mTOR抑制剂；包含该组合的药物组合物；和使用所述组合和组合物治疗其中对MEK和/或mTOR的抑制是有益的病症，例如癌症的方法。
【专利说明】药物组合
[0001] 本申请是申请号为201080061682. 7的中国专利申请（国际申请日：2010年11月 17日，国际申请号：PCT/US2010/056931，发明名称：组合）的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法，以及涉及用于这种治疗的组合。具体地，本 方法涉及新组合，其包含MEK抑制剂N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二 甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氢-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或 其可药用盐或溶剂合物以及mTOR抑制剂，涉及包含该组合的药物组合物和使用所述组合 治疗癌症的方法。
[0003] 发明背景
[0004] 对过度增殖疾病包括癌症的有效治疗一直是肿瘤学领域的目标。一般而言，癌症 由控制细胞分裂、分化和细胞凋亡的正常过程中的失调而产生。凋亡（程序性细胞死亡） 在胚胎发育和各种疾病的发病机制中起重要作用，所述疾病如变性神经元疾病、心血管疾 病和癌症。一种最常见的涉及激酶调节凋亡的研究途径是从细胞表面生长因子受体向细胞 核的细胞信号传导（Crews 和 Erikson, Cell, 74:215-17, 1993)。
[0005] 促细胞分裂素-活化的蛋白质激酶（MAPK)/细胞外信号调节激酶（ERK)(下文称 为MEK)已知与介导Raf-MEK-ERK信号传导途径的激酶的细胞增殖的调节相关，并且Raf?家 族（B-Raf，C-Raf等）激活MEK家族（MEK-1，MEK-2等）且MEK家族激活ERK家族（ERK-1 和 ERK-2)。
[0006] 经常观察到在癌症特别是结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等中的Raf-MEK-ERK 信号传导途径的激活。
[0007] 此外，由于信号分子例如生长因子、细胞因子等所产生的信号使MEK-ERK的激活， 这些功能的抑制被认为更有效地抑制了 Raf-MEK-ERK信号转导，更甚于抑制上游激酶例如 RTK、Ras和Raf的功能。
[0008] 此外，还已知具有MEK抑制活性的化合物有效地诱导了 ERK1/2活性的抑制和细胞 增殖的抑制（The Journal of Biological Chemistry，vol. 276, No. 4, pp. 2686-2692, 2001 )，期望该化合物显示出对由不期望的细胞增殖引起的疾病如肿瘤发生和/或癌症的作用。
[0009] 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)也称为FK506结合蛋白12雷帕霉素相关蛋白 1 (FRAP1)，其在人类中是由FRAP1基因编码的蛋白。mTOR为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其调 节细胞生长，细胞增殖，细胞运动性，细胞存活，蛋白合成和转录。
[0010] 目前的研究表明，mTOR整合了多种上游途径的输入，包括胰岛素、生长因子（例如 IGF-1和IGF-2)和促细胞分裂素。mTOR还起到细胞营养、能量水平和氧化还原状态传感器 的作用。mTOR途径的失调被认为是多种人类疾病过程，尤其是多种癌症的帮凶。雷帕霉素 是天然的细菌产物，其能够通过与其细胞内受体FKBP12结合来抑制mTOR。FKBP12-雷帕霉 素复合物直接结合至mTOR的FKBP12-雷帕霉素结合（FRB)域。
[0011] mTOR已显示起到细胞中两种不同的分子复合物（mTORCl和mT0RC2)的催化亚单位 的功能。mTOR抑制剂已被用于治疗移植排斥。它们也开始被用于治疗癌症。mTOR抑制剂 还可用于治疗一些与年龄有关的疾病。
[0012] 有用的是提供一种新的疗法，该疗法向患有癌症的个体提供更有效的和/或增强 的治疗。
[0013] 发明概沭
[0014] 本
【发明者】已鉴定相比于单一疗法提供更好的活性的化疗药物组合。特别是药物 组合，包括所述MEK抑制剂：N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲 基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氢-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其 可药用盐或溶剂合物，即结构（I)化合物：
【权利要求】
1. 组合在制备用于治疗癌症的一种或多种药物中的用途，所述组合包含： (i) 结构⑴化合物：
或其可药用盐或溶剂合物；和 (ii) mTOR抑制剂，所述mTOR抑制剂选自雷帕霉素和依维莫司， 其中，所述癌症是无论PI3K突变状态如何的KRAS WT癌症；以及所述癌症是具有野生 型PI3K的KRAS突变体细胞系。
2. 权利要求1的用途，其中结构（I)化合物为二甲亚砜溶剂合物的形式。
3. 权利要求1或2的用途，其中所述癌症选自：脑癌（神经胶质瘤）、恶性胶质瘤、星形 细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺 癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结 肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞 瘤、甲状腺癌， 淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血 病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴 母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓 瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病， 恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴 瘤、滤泡性淋巴瘤， 神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮 瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤）和睾丸 癌。
4. 权利要求1或2的用途,其中所述癌症为肺癌。
5. 组合试剂盒在制备用于治疗癌症的一种或多种药物中的用途，所述组合试剂盒包含 (i)结构⑴化合物：
或其可药用盐或溶剂合物；和 (ii)mTOR抑制剂，所述mTOR抑制剂选自雷帕霉素和依维莫司， 以及一种或多种可药用载体， 其中，所述癌症是无论PI3K突变状态如何的KRAS WT癌症；以及所述癌症是具有野生 型PI3K的KRAS突变体细胞系。
6. 权利要求5的用途，其中结构（I)化合物为二甲亚砜溶剂合物的形式。
7. 权利要求5或6的用途，其中所述癌症选自：脑癌（神经胶质瘤）、恶性胶质瘤、星形 细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺 癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结 肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞 瘤、甲状腺癌， 淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血 病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴 母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓 瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病， 恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴 瘤、滤泡性淋巴瘤， 神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮 瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST (胃肠道间质瘤）和睾丸 癌。
8. 权利要求5或6的用途,其中所述癌症为肺癌。
【文档编号】A61P35/00GK104382906SQ201410535441
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2010年11月17日 优先权日:2009年11月17日
【发明者】T.吉尔默, R.库马, S.拉奎尔 申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司