专利名称：消炎药替尼达普钠的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种消炎药替尼达普钠的合成工艺，属于医药、化工技术领域。
背景技术：
替尼达普钠(tenidap sodium)是辉瑞公司开发的第一个具有抗炎和病症缓解双重作用的新型抗炎药物。研究表明:替尼达普钠不仅对环氧化酶(COX)和5 —脂氧酶(5 —L0X)具有双重抑制活性，同时对多种炎症因子具有调节作用(Drugs Fut, 1990,15 (9) 898 ；J.Rheumatol.1995, 34 (6), 554.);多项临床研究证明(Arthritis Rheum, 1995, 38 (10)，1447 ；Brit J Rheumatol，1995，34 (6)，554)，无论是改善患者的生活质量，还是延缓病症发展，替尼达普钠治疗效果均明显优于非留体抗炎对照药，具有抗类风湿的一线药和二线药的特点。文献报道替尼达普钠关键中间体5-氯-2-氧代吲哚-1-甲酰胺的合成方法有多种:路线A(US4952703)
权利要求
1.本发明公开一种消炎药替尼达普钠的合成方法，以5-氯-2-氧代吲哚为起始原料，与对硝基氯甲酸苯酯反应得5-氯-2-氧代吲哚-1-对硝基甲酸苯酯，再与氨的甲醇溶液反应得关键中间体5-氯-2-氧代吲哚-1-甲酰胺，接着同2-噻吩甲酰氯发生酰化反应得5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺，最后同乙醇钠反应得目标产品替尼达普钠。本方法反应条件温和、简单，成本低，收率高，操作简便，适合于工业生产。
2.本发明所述替尼达普钠的合成方法，在合成5-氯-2-氧代吲哚-1-对硝基甲酸苯酯(化合物2)时:以5-氯-2-氧代吲哚为原料，所用试剂包含但不限于对硝基氯甲酸苯酯、2，4-二硝基氯甲酸苯酯和氯甲酸苯酯，所用的碱包含但不限于NaH、KH、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和吡啶等，所用溶剂包含但不限于四氢呋喃、二氧六环和乙腈等，反应温度在_50°C至50°C。
3.本发明所述替尼达普钠的合成方法，在合成5-氯-2-氧代吲哚-1-甲酰胺(化合物3)时:所用溶剂包含但不限于氨-甲醇、氨-异丙醇、氨-乙醇、氨-二氧六环、氨-四氢呋喃和氨水等，反应温度在20°C至80°C，反应时间在2至24小时。
4.本发明所述替尼达普钠的合成方法，在合成5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺(化合物4)时:所用试剂为2-噻吩甲酰氯，酰化催化剂为4- 二甲氨基吡啶(DMAP),所用溶剂包含但不限于DMF、四氢呋喃和二氧六环等,反应温度在0°C至60°C。
5.本发明所述在合成最终产品替尼达普钠时:所用的碱包含但不限于甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠等，反应溶剂包含但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、DMF和二氧六环等，反应温度在室温至120°C，反应时间在2至24小时。
全文摘要
本发明公开了一种消炎药替尼达普钠的合成方法，以5-氯-2-氧代吲哚为起始原料，与对硝基氯甲酸苯酯反应得5-氯-2-氧代吲哚-1-对硝基甲酸苯酯，再与氨的甲醇溶液反应得关键中间体5-氯-2-氧代吲哚-1-甲酰胺，接着同2-噻吩甲酰氯发生酰化反应得5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺，最后同乙醇钠反应得目标产品替尼达普钠。本方法反应条件温和、简单，成本低，收率高，操作简便，适合于工业生产。
文档编号C07D409/06GK103242304SQ20131018986
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月21日 优先权日2013年5月21日
发明者邵东, 黄传满 申请人:苏州科捷生物医药有限公司