专利名称：埃克替尼盐酸盐晶型、药物组合物和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及4_[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠_4盐酸盐及其新的晶型；本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，所述化合物治疗癌症的用途以及相关的中间体化合物。
背景技术：
酪氨酸激酶受体是参与信号转化的跨膜蛋白，它们将拥有控制诸如生长、变异、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生长因子信号，从细胞表面传导到细胞内。其中一类这样的酪氨酸激酶受体是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶。这些受体会在许多主要的人体肿瘤中过度表达，如脑、肺、肝脏、膀胱、胸、头颈部、食道、胃肠道、乳腺、卵巢、子宫颈或甲状腺的肿瘤。
EGFR表达于多种类型的肿瘤细胞,和其配体EGF、TGF-a (Transforming Growth Factor-α，转化生长因子-α )结合后，激活细胞浆部分的激酶，导致EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通过不同的信号传导途径调节多种基因的转录，从而调控肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡等，和肿瘤的转移、血管增生及化疗药的耐药性密切相关。
在分子生物学和临床应用上已经证明，EGFR激酶抑制剂能阻断和癌细胞增殖、转移等相关的EGFR信号传导，从而达到临床抗肿瘤治疗效应。
两个化学结构上类似的口服EGFR激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)于 2003年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗，盐酸厄洛替尼(特罗凯，罗氏及OSI 公司)于2004年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。
中国专利文献CN1305860C(公开号)在说明书29页实施例15中的化合物23已经公开了 4-[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4的结构信息，该化合物是一种游离碱。发明内容
本发明的一个目的在于提供一种如下结构式I的4_[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4盐酸盐
权利要求
1.4-[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4盐酸盐的晶型II，其特征在于X射线粉末衍射谱图中具有如下衍射角的谱峰
2. 4-[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4盐酸盐的晶型III，其特征在于X-射线粉末衍射谱图中具有如下衍射角谱峰
3. 4-[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-■4盐酸盐的晶型IV，其特征在于X-射线粉末衍射谱图中具有如下衍射角谱峰
4.权利要求1-3任一项的晶型的制备方法，其包括用极性溶剂加热回流至完全溶解， 抽滤，冷却，结晶，抽滤，干燥，得到其不同晶型。
5.权利要求4的制备方法，其中所述的极性溶剂是水、低级醇、酮、醚、酯、卤代烷烃、烷烃、卤代苯、脂族腈和芳香族溶剂。
6.权利要求5的制备方法，其中所述的极性溶剂选自乙酸乙酯、50%乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮和正丙醇。
7.—种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1-3任意一项所述的的晶型和药学上可接受载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物适于口服给药。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为片剂或胶囊。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述片剂或胶囊的单位剂量为 25-1025 毫克。
11.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于权利要求1-3中任意一项所述晶型的含量为1_99重量％。
12.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中权利要求1-3中任意一项所述晶型的含量为1-70重量％。
13.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中权利要求1-3中任意一项所述晶型的含量为10-30重量％。
14.权利要求1-3中任意一项所述晶型在制备用于治疗或预防哺乳动物的非恶性过度性增生病症、胰腺炎、肾病、肿瘤、血管生成或血管发生有关的疾病的药物或用于哺乳动物的内胚细胞移植药物中的应用。
15.根据权利要求14的应用，其中所述的非恶性过度性增生病症是良性皮肤增生或良性前列腺增生。
16.根据权利要求14的应用，其中所述的非恶性过度性增生病症，胰腺炎，肾病,肿瘤, 血管生成或血管发生有关的疾病选自肿瘤血管生成、慢性发炎疾病如类风湿关节炎、动脉粥样硬化，皮肤病如牛皮癣、及硬皮病、糖尿病所致的皮肤病，糖尿病性视网膜病，早熟视网膜病，与年龄有关的色斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、卡波济内瘤，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、结肠癌及皮肤肿瘤及它们的并发症。
17.权利要求1-3中任意一项所述晶型在制备用于治疗或预防哺乳动物组织过度增生疾病的药物中的应用。
18.根据权利要求17所述的应用，该应用还结合使用选自基质金属蛋白酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、Her2的抑制剂、血管内皮生长因子受体抗体的药物、内皮抑素的药物。
19.根据权利要求17所述的应用，该应用还结合使用以下抗肿瘤剂有丝分裂抑制剂、 烷基化剂、抗代谢物、肿瘤抗生素类、生长因子抑制剂、细胞循环抑制剂、酶类、酶抑制剂、生物应答修饰剂、抗激素类等。
20.权利要求1-3中任意一项所述晶型在制备用于治疗或预防酪氨酸激酶功能失调所致相关疾病的药物中的应用。
21.根据权利要求20所述的应用，其中该酪氨酸激酶功能失调所致相关疾病选自脑、 肺、肝脏、膀胱、胸、头颈部、食道、胃肠道、乳腺、卵巢、子宫颈或甲状腺的肿瘤及它们的并发症。
22.根据权利要求17-21中任一项所述的应用，其中所述疾病优选自脑癌、肺癌、肾癌、 骨癌、肝癌、膀胱癌、胸、头颈部肿瘤、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、宫颈癌、淋巴癌或甲状腺肿瘤及它们的并发症。
全文摘要
本发明涉及4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐的制备方法，及相关的中间体化合物。
文档编号A61P19/02GK102911179SQ20121043837
公开日2013年2月6日 申请日期2009年7月7日 优先权日2008年7月8日
发明者王印祥, 丁列明, 谭芬来, 胡云雁, 何伟, 韩斌, 龙伟, 刘勇 申请人:浙江贝达药业有限公司