新型前药的制作方法

专利名称：：新型前药的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型药物前药、其制备方法和用途。
背景技术：
：由于缺乏穿过生物屏障所需的结构特征，许多有生物学功效和药理学活性的药物在开发阶段就失败了。在其它情况下，药物分子可能在生物系统中的生理学pH条件是不稳定的。因此，对于吸收过程具有障碍的潜在候选物，改善生物利用度是一个重要的准则。因此，溶质必须具有最佳物理化学特性，例如大小、电荷、亲脂性、构型、氢键等。近年来，在将新药作为前药方面，存在增长的趋势。前药为生物学-活性化合物的化学衍生物，给药后，其在体内释放生物学活性化合物。将药物制备成前药可改变药物的物理化学性质，其具有改变药物的药代动力学的作用，例如前药可以改良药物在体液中的转运、分布、代谢或溶解性。在本文中，我们报道了引入官能团以具有结构特征的新型前药策略，所述结构特征能改良药物分子的拓扑特征如大小、电荷、构型和氢键特征。
发明内容本发明涉及式-I的新型前药化合物或其盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式-I其中基团R、R'、R"和R'"独立地选自氢、直链烷基、支链烷基或环烷基、烷基芳基、芳垸基、芳基、杂环；其中所述各烷基为饱和的或不饱和的，未取代的或被1至5个选自下述的基团取代的垸基羟基、氰基、氧、羧酸及其衍生物；其中所述芳基和杂环未被取代或被1至5个选自下述的基团所取代烷基、烷氧基、卤素、全卤烷基、全卤烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氧、氰基、羧基、酰基、-NRpRq、-CONRmRn，其中Rp和Rq独立地选自氢、垸基、芳基烷基、垸基芳基、环或杂环，其中RM和RN独立地选自氢、烷基、芳基，其中所述芳基未被取代或被烷基取代；或R、R'、R"或R"'中任意两个连接在一起，形成未取代的或被下述基团取代的环状部分烷基、全卤烷基、垸氧基、卤素、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷酰基或基团L，其中L为式-P的化合物其中m为0或l;RE、Rp和Rc选自下述基团之一i)Rp代表d.3垸氧基，基团RE和Ro中的一个代表Cw烷氧基，另一个代表氢原子和Cw垸基，或ii)RE和Rc代表氢或甲基；Rp代表式"OCH2l^的基团，其中R,代表氟化垸基，或iii)RE和Rc独立地代表氢、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；RF选自甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基，或iv)Rc为氢，Re代表甲基，RF代表-O-正丙基取代的甲氧基；Z为选自N、O或S的原子；X为选自O或S的原子；A选自氢，d.k)直链烷基、支链烷基或环垸基，芳基或杂环，其中所述各烷基为完全饱和的或包含不饱和键(unsaturation)且未被取代或被取代，其中所述取代基选自羟基、卤素、氰基、羧基、酰基及其衍生物，其中所述芳基和所述杂环未被取代或被1至5个选自下述的基团所取代烷基、烷氧基、卤素、全卤垸基、全卤烷氧基、卤垸氧基、羟基、氰基、氨基、单烷基氨基或二垸基氨基；B选自氢、氰基、Cwo垸基、式-COORa的基团，其中Ra选自氢、Cno'烷基、芳基或杂芳基；或式-CONRxRy的基团，其中Rx和Ry独立地选自氢，C,-7直链、支链或环状院基，芳基或杂环，其中所述烷基为完全饱和或包含不饱和键，且未被取代或被取代，其中所述取代基选自羟基、卤素、氰基、羧基、酰基5或B为式-II的基团式-II其中R、R'、R"、R"'、Z具有如上定义的含义；a为选自0或1的整数；b为选自0或1的整数；条件是i)当a为O时，b为O;R'&R"不存在，且R直接连接Z;ii)当Z为选自O或S的原子时；R'"不存在；iii)式-i的化合物转化成式-ni的化合物，其中R、R'、R"、R"'、a、b和Z的定义如上所述；iv)式-m的化合物为生物活性分子或诊断剂。可以利用式-i的前药化合物，从而在体内获得式-ni的化合物。(CH2)b式-m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>寻求改善性质的式-m的化合物可以是生物学活性分子或诊断剂，在本文中将其通称为药物分子。因此，本发明的式i化合物引入了一个或多个特征/官能团而改变了药物分子的结构特征，所述特征/官能团例如是，可以是脂肪族氨基或环状氨基的氨基，酸基，醇基，酚基，硫代基，膦酸酯基(或膦酸盐基)或其组合。所述药物分子可以具有能制备式-i的新型前药的合适的化学基团。例如，合适的药物分子可以是氨基酸、或具有氨基、酚基或羟基的药物，蛋白或肽，氮杂茂如咪唑、吡唑、苯并咪唑等。如上提及的化学类别的式m药物分子可以属于任何不同的治疗种类，例如所述药物分子可以是作用于中枢神经系统的药物，例如CNS刺激剂如芬特明、哌甲酯，或抗惊厥药物如加巴喷丁(gabapentine)、普瑞巴林，解痉剂如巴氯芬(baclofen)，抗抑郁药如舍曲林，抗精神病药如齐拉西酮，或者所述药物可以是抗凝血药如氨甲环酸(tranexamincacid)，抗肿瘤剂，作用于心血管系统的药物例如ACE抑制剂或p激动剂或拮抗剂，抗生素如卩-内酰胺、大环内酯、喹诺酮、氨基糖苷类，吗啡或用于止痛的可待因衍生物，或抗炎药，抗溃疡药如质子泵抑制剂等。此外，式I的前药化合物也可以用于改善难溶的药物如雷洛昔芬、舍曲林、齐拉西酮等的溶解性。应当理解如上提及的药物分子的实例是用于示例的目的，而并不限制本发明的范围。在本发明的一个实施方案中，式-I的化合物由式-IV的化合物表示，式画IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，基团R、R'或R"中至少一个包含羧基部分，其它的R、R'或R"基团具有如对于上述式-I定义的含义，即所述式-IV的化合物为氨基酸的前药。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在本发明的另一个实施方案中，式-I的化合物由式-V的化合物表;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，基团R、R'或R"中至少一个包含羧基部分。与母体药物相比，具有掩盖电荷特性的肟基氨基甲酸酯和具有合适的大小和氢键特征的式-V化合物显示出通过改善生物利用度或增加半衰期而改善了母体药物分子的药代动力学特征。所述前药也可用于改善药物的水溶性，从而克服与将药物配制成合适剂型相关的问题。在另一个实施方案中，式-I的化合物由式-Ia的化合物表示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式-Ia其中R'和R"和与它们相连的碳原子连接在一起，形成4、5或6-元环，选自氢原子或C,-s烷基，X、A和B具有如上述对于式-I的化合物定义的含义。式-Ia的化合物为在美国专利No.4024175(下文称为'175)中公开的化合物的前药，将其引入本文作为参考。式-Ia的化合物用于治疗某些类型的癫痫、眩暈(faintnessattacks)、运动功能减退和颅脑创伤。式-Ia的化合物也可以用于治疗糖尿病性神经性疼痛。'175专利的优选化合物之一是l-(氨基甲基)环己烷乙酸，通常被称为加巴喷T(NEURONTIN，Pfizer),在美国其被批准用于控制疱疹后神经痛，和作为治疗部分癫痫发作的辅助治疗剂。目前批准的加巴喷丁的剂量方案通常需要以三次剂量口服给药900mg/天至4800mg/天，每次剂量300-600mg。在900mg/天至1800mg/天的批准的剂量范围内，口服生物利用度分别为约60-27%。因此，加巴喷丁的口服生物利用度低，并且与剂量不成比例。因此，存在改善产品特征以增加生物利用度的需要，从而消减大剂量的服药和改善加巴喷丁及在'175专利中公开的其它化合物的副作用特征。本发明的式-Ia的前药化合物具有掩盖氨基的电荷特征的基团，从而使大部分药物在发生最大药物吸收的胃肠道中保持未离子化。而且，药物吸收没有任何剂量限制，从而改善了母体药物的生物利用度。在'175专利中公开的许多GABA类似物的另一个显著的问题是y氨基与羧基官能团的分子内反应形成Y内酰胺。因为y内酰胺具有毒性(加巴喷丁(gabapentin)在小鼠中的LD50为>8000mg/kg，而相应的内酰胺在小鼠中的LD50为300mg/kg)，Y内酰胺的形成给加巴喷丁的配制带来严重的困难。因此，出于安全的原因，必须使在GABA类似物的合成和/或GABA类似物或GABA类似物的组合物的制剂和/或贮存期间形成的内酰胺杂质减到最少。此外，在GABA类似物(比如加巴喷丁或其组合物)的合成或贮存中防止内酰胺形成的尝试尚未取得完全成功。本发明的式-Ia的前药表现为其中氨基被取代的化合物，并且不在自由地进行自发内酰胺化，因而降低了制剂和贮存期间内酰胺杂质形成的可能性。在本发明的另一个实施方案中，式-I的化合物由式-Ib的化合物或其盐表示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式-Ib其中R'为氢，R2为具有1至6个碳的直链或支链烷基、苯基或具有3至6个碳原子的环烷基；R"和R3独立地选自氢或甲基；X、A和B具有如上述对于式-I的化合物定义的含义。式-Ib的化合物为美国专利No.6197819中公开的化合物的前药，将其引入本文作为参考。式-Ib的化合物用于遏制由癫痫引起的发作、治疗脑缺血、帕金森症、亨廷顿氏疾病和痉挛状态以及可能用于抗抑郁、抗焦虑和抗精神病作用。'819专利的优选化合物之一是(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，其通常被称为普瑞巴林(Pregabalin)。在美国，普瑞巴林(LYRICA)被批准用于治疗与糖尿病性周围神经病相关的神经性疼痛、控制疱疹后神经痛和作为治疗部分癫痫发作的辅助治疗剂。该药物具有快速的全身性清除率，因此需要频繁给药以在全身循环中保持治疗或预防浓度。延长被快速清除的药物暴露于全身的常规方法包括使用在肠腔内提供缓释或持续释放药物的制剂或装置方法。这些方法是本领域众所周知的，其通常要求药物能被大肠良好吸收，这样的制剂最可能停留在大肠，同时释放药物。然而，由于其氨基酸结构，许多GABA类似物如普瑞巴林在胃肠道中被离子化，因此，其不能经由大肠吸收。相反，这些化合物通常通过载体介导的转运机制被小肠吸收，而这是一种可饱和的过程。因此，缓释释放技术不能应用于许多GABA类似物如普瑞巴林。式-Ib的前药化合物防止了普瑞巴林及在'819专利中公开的其它GABA类似物的氨基离子化，因而可获得非离子形式的所述药物，从而以这种形式在大肠被吸收。而且，如在'175专利中公开的GABA类似物，在'819专利中公开的GABA类似物也易于发生自发的内酰胺化，所述内酰胺化是由于游离氨基与羧基官能团的分子内反应而发生的。本发明的式-Ib的化合物防止了该分子内反应，因而提供了稳定的GABA类似物。在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物由式-Ic的化合物表示R'和R"'为氢；Rs选自氢或氯原子；R为式-CENCH-COR6或-[CH(R7)]n-COR6的基团，其中R6选自羟基、具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基、低级垸基氨基；R7选自氢、Cm院基、苯基和取代的苯基，其中在苯基上的取代基选自卤素、具有1至4个碳原子的CM烷氧基和CM垸基；n为l至5的整数；X、A和B具有如对上述式-I的化合物定义的含义。式-Ic的化合物为在美国专利No.3960927中公开的化合物的前药，将其引入本文作为参考。式-Ic的化合物用作镇静药。此外，其中R为式-01=01-(:0116或-[(:11(117)]11-0)116(其中R7为氢，n为l至5的整数)的式-Ic化合物不可逆地抑制Y氨基丁酸转氨酶，从而显著地增加GABA在脑中的水平。因此，这些化合物对哺乳动物有用，用于治疗存在因GABA和谷氨酸的水平改变而造成的兴奋-抑制相互作用失调的疾病状态，比如亨廷顿舞蹈病、帕金森病、17精神分裂症、癫痫、抑郁、运动过度和躁狂性抑郁病症。如在上述'175和'819专利中公开的GABA类似物，在'927专利中公开的GABA类似物具有游离氨基，其可以在制备原料药、制剂期间以及贮存期间发生内酰胺化，产生内酰胺杂质。式-Ic的化合物提供了稳定的GABA类似物。在本发明的另一个实施方案中，式-I的化合物由式-Id的化合物表示，其中R9选自氯、溴、碘、-CF3;X、A和B具有如对于上述式-I的化合物定义的含义。式Id的化合物为在美国专利No.3471548(下文称为'548)中公开的化合物的前药，将其引入本文作为参考。式-Id的化合物具有抑制参与运动控制的神经元的活性的性质。因此，所述化合物用于减轻由多发性硬化症引起的痉挛状态的体征和症状。此外，式-Id的化合物也可以用作镇咳剂、用于治疗心绞痛的试剂、用于治疗戒酒综合征和促进戒酒的试剂、用于治疗胃食管返流疾病的试剂和治疗呕吐的试剂。'548专利的优选化合物之一是其中R9为氯的式-Id化合物，其更通常被称为巴氯芬(baclofen)。在美国，巴氯芬被批准并由SchwarzPharma以商品名KEMSTRO②销售。巴氯芬的物理化学性质使其在药物配制和吸收方面存在问题。由于两性离子的性质，其可以具有净负电荷、净正电荷或中性电荷，这取决于溶液的pH。巴氯芬的吸收是部位特异性的，其主要在小肠上部吸收，其中通过氨基酸载体介导的机制转运。在肠下部的渗透性非常差。此外，由于巴氯芬及'548专利的其它化合物的结构，它们的水溶性低，为制剂配制提出问题。式-Id的前药具有取代的氨基，因此其在胃肠道中不被离子化，而以可直接进行药物吸收的非离子化形式存在。并且，因为亲水基的存在，所述药物的水溶性增加，这有利于制备剂型，特别是溶液剂型。在另一个实施方案中，式-I的化合物由式-Ie的化合物表示，R'、R"其中R'和R'"和与它们相连的N原子连接在一起形成哌啶环，R"为H，R10为任选地被CM烷基取代的苯基；Rn为Cu4烷基；X、A和B具有如对于上述式-I的化合物定义的含义。式-Ie的化合物为在美国专利No.2507631中公开的化合物的前药，将其引入本文作为参考。式-Ie的化合物为CNS刺激剂，并可用于治疗注意力缺陷多动障碍(Attentiondeficithyperactivitydisorders,ADHD)。式-Ie的化合物也可用于治疗患有AIDS或AIDS-相关病症的患者的认知衰退。在另一个实施方案中，式-I的化合物由式-If的化合物表示，其中R和R'连接在一起，形成被-COOH取代的6-元饱和环；X、A和B具有如对上述式-I的化合物定义的含义。式-If的化合物为在美国专利No.3950405(下文称为'405)中公开的化合物的前药，将其引入本文作为参考。式-If的化合物用于治疗其中血液纤溶酶活性非常高的病症，例如所述化合物可以用于患有血友病的患者以减少或预防出血或降低拔牙期间和之后对替代治疗的需要。'405专利的优选化合物之一，式-IX的化合物的反式异构体，即反式-4-(氨基甲基)环己垸羧酸，通常被称为氨甲环酸(Tmnexamicacid)，在美国，其被批准并由Pharmacia和Upjohn以商品名。￥101)1^11(^@销售，供患有血友病的患者短期使用(2-8天)以减少或预防出血和降低拔牙期间和之后对替代治疗的需要。因为仅仅35-40%的口服给药剂量被吸收，氨甲环酸显示出的口服生物利用度很差。因此，所述药物的处方剂量非常高，通常在每24小时为约3克(gm)至约6克(gm)。这样大剂量的摄入引起患者的胃肠副作用，这可能是由于未吸收药物的局部剌激引起的。改善这些药物的吸收程度可以获得较低的给药剂量，并由此19改善所述药物副作用特征。由于被取代而使上述式-If的前药的游离氨基的碱性降低，因而增加了经由胃肠道的药物吸收，从而改善了这些药物的生物利用度。在其它的实施方案中，式I的化合物由式-Ig的化合物表示式-Ig其中所述取代基X、B和A具有如上定义的含义。式-Ig的化合物为在美国专利No.2408345中公开的化合物的前药，将其引入本文作为参考。式-Ig的化合物用作CNS刺激剂和食欲抑制剂。在本发明的另一个实施方案中，式-I的化合物由式-Ih的化合物表示，其中m为O或l;基团R;、RH、Re、RF和Ro选自下述基团之一i)Rp代表d.3烷氧基、基团RE和Ro中的一个代表d.3垸氧基，另一个代表氢原子和d.3烷基，R:在6-位，代表氢、卤素、三氟甲基、任选地、主要地或完全地被氟原子取代的Cw烷基或Cw烷氧基，Rh在5-位，代表任选地、主要地或完全地由氟原子或氯代二氟甲基取代的Cw烷氧基；ii)RE和Rc代表氢或甲基；RF代表式-0CH2^的基团，其中R,代表氟化烷基，Rj为氢，RH选自氢、甲氧基或三氟甲基；iii)RE和Ro独立地代表氢、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；和Rp选自甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；Rj和RH独立地选自由氢、烷基、卤素、甲氧羰基、乙氧羰基、垸氧基和烷酰基组成的组；20iv)Ro为氢，Re代表甲基，和RF代表被-O-正-丙基取代的甲氧基，Rj和Rh独立地选自由氢、卤素、&.6垸基、卤化C,-6烷基、CL6垸氧基、C"垸氧基羰基或羧基组成的组。式-Ih的化合物为美国专利号4758579、4508905、5045552和欧洲专利No.174726中公开的化合物的前药。在上述提及的专利参考文献中公开的化合物可以概括为如包含吡啶基亚磺酰基苯并咪唑核结构的那些化合物。这些化合物抑制胃的(HT、K+)-ATP酶，通常被称为质子泵抑制剂(PPI)或"拉唑类(prazoles)"。在过去二十年，许多科学家已经关注所述PPI的稳定性，并且进行了增加PPI稳定性的一些尝试。已经表明，所述拉唑类经受酸活化，产生结合ATP酶的活性位点的活性组分。此外，虽然已经提出所述吡啶部分的质子化(或吡啶氮的pkal)决定所述拉唑在活性位点的选择性累积，但是苯并咪唑部分的质子化(或苯并咪唑氮的pka2)在将这些化合物活化成活性组分中起决定性作用，因此决定了这些PPI的相对稳定性(SWnJ.M.，Cho，Y.M.，SachsG.，JournalofAmericanChemicalSociety,2004，126,7800-7811)。在式-Ih的化合物中，被取代的苯并咪唑的氮进行质子化的能力下降，从而使在胃肠液或当贮存时化学降解的能力下降。式-Ih的化合物用于抑制胃酸分泌，因而用于预防溃疡形成。这些化合物可以用于比如十二指肠溃疡、胃食管反流疾病、腐蚀性食管炎、分泌过多的病症如佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)的病症中。在一个更优选的实施方案中，式-I的化合物由式-Ii的化合物表示，式画Ii其中R'和R"和与它们相连的碳原子连接在一起，形成4、5或6-元饱和环，R4选自氢原子或CL8垸基；B为式-VIII的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式画vm其中R,2为氢，Ru和R^独立地选自氢或甲基，Rw为具有l至6个碳的直链或支链垸基，苯基或具有3至6个碳原子的环烷基；X和A具有如上述对于式-Ib的化合物定义的含义。式-Ii的化合物为前药，其在体内通过化学或酶催化水解转化成式-M和式-N的化合物，其为在'175和'819专利中公开的化合物，将其引入本文作为参考。式-Ii的化合物用于治疗某些类型的癫痫、眩暈、运动功能减退和颅脑创伤。式-Ii的化合物也可以用于治疗糖尿病性神经性疼痛。在一个更优选的实施方案中，式-Ia的化合物由式-Ij的化合物表示，式國Ij其中Ra具有如在上述式-Ia中定义的含义。在另一个更优选的实施方案中，式-Id的化合物由式-Ik的化合物表示，其中Ra具有如在上述式-Id中定义的含义。下述为本说明书中所用术语的定义。本文使用的术语"烷基"指直链烷基、支链垸基或环状烃部分，其任选地包含一个或多个不饱和键。该术语的定义包括这样的基团，比如被环烷基取代的直链烷基或被直链垸基取代的环烷基。如本文使用包括不饱和键的垸基应理解为"烯基"和域"炔基"的含义。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基和2-辛基等。示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、(Z)-2-丁烯基、(￡)-3-甲基-丁-2-烯基、(￡)-2,4-戊二烯基和(Z)-3-庚烯基等。示例性的炔基基团包括乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、4-甲基-2-戊炔基和2,4-己二炔基等。如本文使用的术语"烷氧基"指通过氧原子附加到母体分子部分上的如本文定义的垸基。烷氧基的代表性实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基。如本文使用"芳基"应理解为指芳香环系统，其可以是单环或多环。所述芳基环可以与环或杂环稠合。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。如本文使用的术语"垸基芳基"指基团-Rs-Rt，其中Rs为被上述定义的垸基Rt取代的如上文定义的芳基。如本文使用的术语"芳基垸基(芳垸基)"指基团-Ru-Rv，其中Ru为被如上定义的的芳基Rv取代的如上定义的烷基。如本文使用的"杂环"或"杂环基"应理解为指单环或多环的环系统，其中除了碳之外，还包含一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫，其可以是不饱和的或完全或部分饱和的。而且，该定义还包括其中杂环为芳香族的环系统，即"杂芳基"，或与苯环稠合的杂环基。如本文使用的术语"环状部分"指包含4-7个碳原子的单环或二环脂肪族烃基，或如上定义的杂环部分。所述环状部分可以是完全饱和的，或者其中可以包含不饱和基团。如本文使用的短语"羧酸及其衍生物"指酰胺、羧酸的酯衍生物、磺酸、磺酸酯、磷酸及其膦酸酯。所述酸的酰胺衍生物可以是式-CONR,2R^的基团，其中Ru和Ri3独立地选自氢、烷基、芳基，其中所述芳基为未取代的或被烷基取代的芳基；所述羧酸的酯衍生物可以是式-COORz的基团，其中Rz选自氢、烷基、芳基、垸基芳基、芳垸基、环或杂环。所述磺酸酯可以是烷基、芳基、芳烷基或烷基芳基磺酸酯，此外，所述膦酸酯可以是烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基膦酸酯。术语"保护基"指当结合一个或多个基团时，限制这些基团发生反应的基团，并且可以通过化学或酶步骤除去保护基以重构这些基团。施用的特定可除23去的保护基由使用的化合物的性质和化学方法决定。式I的化合物的盐可以是酸加成盐或碱加成盐，这取决于在所述化合物中存在的碱基或酸基。盐优选地为可药用的盐。酸加成盐可以是具有碱性氨基的式I化合物与有机酸或无机酸的盐。合适的无机酸为，例如氢卤酸，比如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸为，例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乙烷-l，2-二磺酸、苯磺酸、N-环己基氨基磺酸等。碱加成盐可以是酸基例如式I化合物的羧基、磺酸基与碱的盐，例如金属盐或铵盐，比如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或合适的有机胺的铵盐，所述有机胺比如叔胺，例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺，或杂环碱，例如iV-乙基哌啶或AUV'-二甲基哌啶。在本发明的化合物中可以存在不对称中心，独立的异构体均在本发明的范围之内。所述化合物的独立的立体异构体可以通过从手性起始原料合成制备，或者通过制备外消旋混合物并通过如下方法分离来制备将其转化成非对映异构体的混合物，接着通过色谱技术分离或在手性色谱柱上直接分离所述对映异构体。本发明的化合物可以存在几何学异构体。本发明包括由碳-碳双键、环垸基或杂环垸基周围取代基的分布导致的多种几何学异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基被称为具有Z或E构型，环烷基或杂环烷基周围的取代基被称为具有顺式或反式构型。式I的前药在生理条件下释放药物分子，然后引起其作用。因此，式-I的化合物用于治疗和/或诊断目的。式-I的新型前药化合物可以以合适的药物组合物的形式给药，所述药物组合物包括治疗有效量的一种或多种本发明的化合物与一种或多种治疗可接受的赋形剂。如本文使用的术语"治疗可接受的赋形剂"代表无毒的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、胶囊化材料或任意类型的制剂助剂。治疗可接受的赋形剂的实例包括糖；纤维素及其衍生物；油；二醇；溶液；缓冲剂、着色剂、释放剂、包衣、甜味剂、调味剂和芳香剂等。所述组合物也可以以缓释剂型给药或共同给药。合适的药物组合物可以是固体、液体或半固体剂型，可以包括例如片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、糖衣锭剂、粉剂、栓剂、溶液剂、悬剂或乳剂等。可以24通过选择合适的赋形剂配制用于即释或缓释释放活性成分的所述组合物。式-I的化合物可以用于治疗或诊断目的，其中它们可以单独使用，或者与用于附加或协同作用的另一种药物共同使用。通过在下述实施例中的说明来阐述本发明，但本发明并不限于此。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>39N-[(肟基丙烷-2-基)羰基]-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶蜀甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑40N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑41N-[(肟基丙酸二甲基酰胺-2-基)羰基]-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑制备方法
技术领域：
：本发明的式-i新型前药化合物可以由商购容易获得的式-in化合物或其盐制备。制备方法可以概括在下述方案i至vni中。方案iR,R.,,R"、X(C)aR(CH2)b\+HC广ONO.式-III步骤IR'Xz(CH2丄bR——(？)a、Z,OR"式-IXNO，式-X步骤IIHON式-XIAR,\-F！——()aX式-i、0A27在反应方案r的步骤i中，用式ix的化合物处理式m的化合物，得到式x的化合物，其中x具有如上述对式i定义的含义。该反应可以在一种或多种碱的存在下和在合适的溶剂中进行。用于该反应的合适的碱可以是有机碱或无机碱。用于该反应的无机碱可以选自如下的碱和碱金属盐氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物等，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵。可用于该反应的有机碱选自三乙胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉、N-甲基吗啉等，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。该反应可以在溶剂或溶剂混合物的存在下进行。对于溶剂，可以使用任何溶剂，只要其不会对该反应有不利影响，可以是例如氯化溶剂类如二氯甲烷、二氯乙垸；醚，如四氢呋喃、乙醚，；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇；其它溶剂，如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲垸、氯仿、或其混合溶剂。用于该反应的合适的温度范围可以是0'C至约10(TC，优选地，该反应可以在0'C至约50'C的范围内进行。此外，该反应可以在碱比如无机碱或有机碱的存在下进行。优选地，该反应可以在有机碱例如，但不限于三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲基吡啶、喹啉等的存在下进行，最优选在N，N-二异丙基乙胺的存在下进行。式-III的化合物为可通过商购获得，或者可以由本领域已知的方法制备。对于具有多于一个基团可以进行所述反应的式m化合物，可以通过使用合适的保护基防止其它反应基团发生不期望的反应。然后，受保护的式-m的化合物可以进行如在下述方案中描述的反应。在完成所述期望的反应之后，可以通过脱保护步骤除去保护基。可以用于所述目的的保护基取决于以下因素例如，要保护的官能团、参与反应的活性组分、采用的反应条件，对于具体反应的合适的保护基的选择，在本领域技术人员的水平内。例如，可以通过制备其酯，例如烷基酯如甲酯、叔丁酯、苄酯、甲硅烷基酯等来保护羧基。类似地，可以通过使用保护基如甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷醚、叔丁基二甲基甲硅烷醚或叔丁基二苯基甲硅烷基醚来防止羟基官能团发生不期望的反应，可以通过形成硫酯，比如硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯或二硫化物来保护硫醇部分。此外，所述保护以及脱保护反应是本领域众所周知的。例如，对于通过制备其烷基酯而受保护的羧基，可以通过使用酸或碱使其脱保护；可以通过氢解实现苄酯的脱保护。可以使用还原二硫基的稀酸水溶液中的锌、在水中的三苯基膦和硼氢化钠进行硫醇部分的脱保护，同时可以使用碱的水溶液或在甲醇中的甲醇钠水解硫酯。所述反应的步骤n包括在碱和合适的溶剂的存在下，式-x的化合物与式-XI的化合物反应，从而获得式-I的化合物。在所述反应中使用的碱可以是无机碱或有机碱。用于所述反应的无机碱可以选自碱或碱金属氢氧化物、碳酸盐或氢化物，例如氢氧化钠、碳酸钾、氢化钠等。用于所述反应的有机碱可以选自三乙胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉、N-甲基吗啉、O-叔丁醇钾等，优选N,N-二异丙基乙胺、三乙胺。用于所述反应的溶剂可以选自芳香烃溶剂，选自甲苯、二甲苯等，或极性溶剂，如乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基异丁基酮等。优选甲基异丁基酮、四氢呋喃。在备选的方法中，通过用光气或三光气反应，将式-m的化合物转化成式-XII表示的相应氯甲酸酯。可以在碱如三乙胺、吡啶的存在下，在惰性溶剂中进行该反应。式xn的氨基甲酸酯可以进一步与式-xi的肟反应，得到式-i的化合物。方案n29也可以通过如在下述方案III中列出的方法制备式-I的化合物，其中用式-IX的4-硝基苯基氯甲酸酯或4-硝基苯基氯硫代甲酸酯处理式-XI的肟，得到式-XIII表示的相应的肟基羰基氧基化合物。然后，使式-xm的化合物与式-in的化合物反应，得到式-i的化合物。该反应可以在存在有机碱或无机碱的有机溶剂中进行。方案in在制备式-I的化合物的另一个方法中，可以用光气(COCl2)或三光气处理式-xi的肟，得到式-xiv的肟基氯甲酸酯化合物，用式-m的化合物进一步处理，得到式-i的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式-I方案v至vin表示类似于方案i至iv合成式-i化合物的亚类的一般方法，其中R和R"'和与它们相连的氮原子一起形成芳环或杂芳环。方案V描述了式-XV的化合物的反应，其中Rj和RH具有如上定义的含义，D和E独立地选自-N-、-012-或-0:11-的基团，其中所述氢原子可以是进一步被取代基L取代，其中L为如上在式-I中所定义的。方案iv<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式-XV式-IX步骤1步骤2HO、式-XIA式xvn方案vi阐述了其中用光气或三光气处理式xv的化合物以获得式xvni表示的氨基甲酸酯衍生物的方法。该反应可以在碱的存在下和在合适的溶剂中进行。用于该反应的合适的碱可以是无机碱或有机碱。合适的无机碱可以是例如，如钠、钾、锂等的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物，合适的有机碱可以选自胺，如三乙胺、N,N-二异丙胺、吡啶、甲基吡啶等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方案VII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>式xrv<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>式XVII方案vm式xvn可以在碱和溶剂的存在下，通过式-xix表示的醛或酮化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>式-XIX与羟胺的盐反应制备式-XI化合物。羟胺的盐可以是盐酸羟胺、硫酸羟胺、硫酸氢羟胺或磷酸羟胺。可以用于该反应的碱可以是无机碱或有机碱，例如氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N，N-二异丙胺等。优选三乙胺。该反应可以在含水溶剂或有机溶剂或其混合物中进行。可选地，其中B为酰胺的式-XIX的化合物可以通过相应羧酸与胺的反应获得。首先，可以使用基团如对-硝基苯基氯甲酸酯、1,3-二环己基碳二亚胺和羟基苯并三唑等活化所述羧酸的羟基，接着，可以用相应胺化合物处理活化的羧酸衍生物，得到相应的酰胺。实施例本发明进一步通过下述实施例来阐述，可以适当地修饰或应用所述实施例来制备各种其它前药衍生物。实施例中使用的一些起始化合物的制备方法以参考实施例描述。参考实施例L2-羟基亚氨基丙酸乙酯的制备在低于30。C下，向含盐酸羟胺(65.9gm，0.948mol)的400mLDM水溶液中加入100gm的三乙胺，并在25-30。C搅拌15分钟。在25-30。C，30分钟的时间内，向该混合物中加入含丙酮酸乙酯(IOOgm，0.861mol)的100ml精馏酒精溶液，并在45-50。C搅拌反应物1.0小时。在低于50°C，真空蒸馏精馏酒精，并加入200ml的DM水，将该悬浮液冷却至0-5。C，过滤固体并用冷却的DM水洗涤，在50-55。C真空干燥，得到2-羟基亚氨基丙酸乙酯。参考实施例-n:2-羟基亚氨基丙酸的制备步骤-I:2-羟基亚氨基丙酸的制备NOH人yOH在室温下，将氢氧化钠(47.6gm，1.19mol)的水溶液(390ml)加入到2-羟基亚氨基丙酸乙酯(130.0gm，0.99mol)的乙醇(910ml)溶液中。在70。C，加热该反应混合物1.5小时。在真空下浓縮反应混合物，并将DM水(500ml)加入到残余物中。用乙醚(2x250ml)洗涤水层，并用6NHCl溶液酸化(pH2)。用固体氯化钠饱和水层，并用THF(3x500ml)萃。经无水硫酸钠干燥混合的THF层，并在真空下蒸馏，得到浅黄色固体，将其用THF(1^720ml)洗涤，得到2-羟基亚氨基丙酸。步骤-II:l-吡咯烷-l-基丙垸-l，2-二酮-2-肟的制备NOH^^\义/N、,将7.86gm(0.058mol)的1-羟基苯并三唑加入到含2-羟基亚氨基丙酸(4.0gm，0.038mol)的DMF(40ml)搅拌溶液中，并在室温下搅拌IO分钟。在室温下，将3.21ml(0.038mol)的吡咯烷加入到该反应混合物中，接着加入8.93gm(0.O46mol)的l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，并搅拌15小时。将DM水(30ml)加入到该反应混合物中，用MDC(3x100ml)萃取水层。用盐水溶液(lx50ml)洗涤合并的MDC层，并在真空下蒸馏，得到粘性液体，将其通过柱层析(硅胶230-400目，甲苯乙酸乙酯，30:70)纯化，得到l-吡咯垸-l-基丙烷-l，2-二酮-2-肟。参考实施例-III(S)-3-[(2-羟基亚氨基丙酰氨萄甲基-5-甲基己酸的制备将3.8gm(0.027mol)的碳酸钾加入到含(SH+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸(4.36gm，0.027mol)的搅拌的DMF(30ml)非均质溶液中，并在室温下搅拌30分钟。加入3.0gm(0.23mol)的2-羟基亚氨基丙酸乙酯，并在12(TC加热该反应混合物7小时。将反应混合物冷却至室温，在真空下浓縮，并将DM水(25ml)加入到残余物中。用2NHCl溶液酸化(pH4)水层，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用盐水溶液(lx30ml)洗涤合并的乙酸乙酯层，并在真空下浓缩，得到粘性液体，将其通过柱层析(硅胶230-400目，正己烷乙酸乙酯，30:70)纯化，得到(S)-3-[(2-羟基亚氨基丙酰氨基)甲基]-5-甲基己酸。下述实施例阐述了某些代表性的式-I化合物的制备方法。实施例N-[(乙基躬基丙酸酯-2-萄羰萄-l-氨基甲基环己烷乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>:0步骤-I:[1-({[(4-硝基苯氧萄羰塞氨基}甲基)环己萄乙酸的制备0H02C向含加巴喷丁(100gm，0.584mol)的400mlMDC溶液中加入100gm的三乙胺(0.99mo1)，并冷却至5-10。C，在5-10。C之间加入95.20gm(0.876mol)的三甲基氯硅烷，搅拌45分钟。在0-5"C，向该反应混合物中加入含4-硝基苯基氯甲酸酯(107.2gm，0.532mol)的300mlMDC溶液，并在20-25。C搅拌3.0小时。在低于10'C，向该反应混合物中加入700ml的DM水。用MDC萃取该反应混合物，先用1NHC1溶液和DM水洗涤MDC层，接着用盐水溶液洗涤。蒸馏所述MDC层，在50-55-C，将脱气的物质溶于280ml的甲苯中，加入120ml的正己烷，并在室温下搅拌3.0小时，过滤得到的固体，并用正己烷和甲苯的混合物洗涤，进一步用DM水洗涤，在50-55'C真空干燥，得到[1-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}甲基)环己基]乙酸。步骤-n:N-[(乙基躬基丙酸酯-2-基)羰萄-l-氨基甲基环己烷乙酸的制备在0-5。C，向含38.9gm(0.297mol)2-羟基亚氨基丙酸乙酯的500mlMIBK溶液中加入33.3gm(0.297mol)的叔丁醇钾，并在25-3(TC搅拌30分钟。将反应物质冷却至0-5°C，在0-5°C，加入100gm(0.297mol)的[l-(([(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}甲基)环己基]乙酸，并在室温下搅拌2.0小时。在低于15'C，向该反应混合物中加入400ml的DM水，接着加入220ml的2NHC1水溶液，并用MIBK萃取，用盐水溶液洗涤MIBK层，在50-55'C真空蒸馏。向脱气的物质中加入2200ml的正己垸和750ml的乙酸乙酯，并加热，得到澄清溶液，将其冷却至0-5°C，并搅拌2.0小时，过滤，用冷却的正己烷和乙酸乙酯的混合物洗涤，且进一步用DM水洗涤，在50-55'C真空干燥，得到N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-l-氨基甲基环己烷乙酸，将其进一步用丙酮和水的混合物进行纯化，得到纯的化合物。按照如实施例5相同的方法制备实施例1-4和6-11的化合物。实施例14N-[(后基丙酸吡咯烷酰胺-2-基)羰萄-l-氨基甲基环己烷乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>步骤-I:[1-({[(4-硝基苯氧基)羰萄氨基}甲基)环己基乙酸的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>向含加巴喷丁(IOOgm，0.584mol)的400mlMDC溶液中加入100gm的三乙胺(0.99mo1)，并冷却至5-10。C，在5-10。C之间加入95.20gm(0.876mol)的三甲基氯硅烷，并搅拌45分钟。在0-5"C，向该反应混合物中加入含4-硝基苯基氯甲酸酯(107.2gm，0.532mol)的300mlMDC溶液，并在20-25。C，搅拌反应3.0小时。在低于1(TC，向该反应混合物中加入700ml的DM水。用MDC萃取该反应混合物，先用1NHC1溶液和DM水洗涤MDC层，接着用盐水溶液洗涤。蒸馏所述MDC层，在50-55"C，将脱气的物质溶于280ml的甲苯中，加入120ml的正己垸，并在室温下搅拌3.0小时，过滤得到的固体，并用正己烷和甲苯的混合物洗涤，进一步用DM水洗涤，在50-55'C真空干燥，得到[1-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}甲基)环己基]乙酸。步骤-II:N-[(肟基丙酸吡咯烷酰胺-2-基)羰基]-l-氨基甲基环己烷乙酸的制备在0-5°C，将0.62gm(0.006mol)的叔丁醇钾加入到含1-吡咯烷-1-基丙垸-1，2-二酮-2-躬(0.9gm，0.006mol)的甲基异丁基酮(20ml)的搅拌溶液中，然后，在30°C搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0-5。C，在0-5'C，将1.5gm(0.004mol)的N-[(4-硝基苯氧基)羰基]-l-氨基甲基环己垸乙酸加入该反应混合物中，然后在3(TC搅拌2小时。将DM水(30ml)加入到所述反应混合物中，分离有机层，并用2NHCl溶液酸化(pH4)水层。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取水层。先用DM水(lx30ml)洗涤混合的有机层，接着用盐水溶液(lx30ml)洗涤，并在真空下蒸馏，得到粘性液体，将其通过柱层析(硅胶230-400目，乙酸乙酯甲醇，90:10)纯化，得到N-[(肟基丙酸吡咯烷酰胺-2-基)羰基]-1-氨基甲基环己垸乙酸。按照类似于化合物14的方式制备实施例12和13的化合物。在0-5。C，在387.0ml(2.78mol)的三乙胺存在下，经1.5小时，将312.0ml(2.458mol)的三甲基氯硅垸慢慢地加入到巴氯芬(350.0gm，1.638mol)的THF(1400ml)悬浮液中，并在0-5。C保持30分钟。在0-5。C之间，经1.5小时，将含4-硝基苯基氯甲酸酯(347.0gm，1.721mol)的THF(1050ml)溶液加入到上述反应实施例15N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸步骤-I:3-(4-氯苯基)-4-{[(4-硝基苯氧基)羰基氨基)丁酸的制备混合物中，并在25-3(TC保持2.5小时。将反应混合物冷却至低于1(TC，先加入DM水(1750ml),接着加入INHC1(1750ml)，然后在室温下分离有机层。用氯化钠(600gm)饱和水层，然后用THF(2x875ml)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下蒸馏溶剂。在75-8(TC，将得到的固体溶于IPA(1900ml)中，然后冷却至0-5t:，过滤产物，用冷却的IPA(400ml)洗涤，吸干，最后在50-55°C真空干燥，得到3-(4-氯苯基)-4-{[(4-硝基苯氧基燥基]氨基}丁酸。步骤-II:N-[(乙基躬基丙酸酯-2-基)羰基-4-氨基-3-(冬氯苯基)丁酸的制备在0-5'C，25-30分钟的时间内，将142.3gm(1.268mol)的叔丁醇钾加入到含2-羟基亚氨基丙酸乙酯(166.3gm，1.268mol)的绝对乙醇溶液中，并在25-30°C搅拌30分钟。在0-5。C之间，25-30分钟内，向上述溶液中加入300.0gm(0.79211101)的3-(4-氯苯基)-4-{[(4-硝基苯氧基)羰萄氨基}乙酸，并搅拌1.0小时。蒸馏乙醇并在真空下脱气，加入DM水(3000ml)禾n2NHC1(550ml)。用MDC(3x1500ml)萃取水层，并首先用DM水(lxl500ml)洗涤合并的有机层，接着用饱和盐水溶液(lxl500ml)洗涤。蒸馏MDC，并在真空下脱气。将得到脱气的物质溶于二异丙醚(1500ml)中，并用饱和的碳酸氢钠溶液(3x600ml)萃取。将合并水层的pH调节至3.0，并用MDC(3x1500ml)萃取。先用DM水(lxl500ml)洗涤合并的MDC层，接着用饱和盐水溶液(lxl500ml)洗涤，然后蒸馏MDC。向得到的稠物质中加入己烷(930ml)，在65-70。C加热，加入乙酸乙酯(620ml)，并逐渐冷却至20-25'C。过滤得到的固体，先用乙酸乙酯和正己烷的混合物洗涤，接着用DM水(3x350ml)洗涤，并在50-55。C真空干燥，得到N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸，将其进一步用甲醇和水的混合物纯化，得到纯产物。按照与实施例15相同的方法制备实施例16-21的化合物。实施例23(士)-,式-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-萄羰基]-l-苯基-l-(2-哌症)乙酸甲酯41步骤-1:(±)-,乂异[(4-硝基苯氧基)羰萄-1-苯基1-(2-哌啶)乙酸甲酯的制备在25-30°C，将3.84ml(0.022mol)的N,N-二异丙基乙胺加入到含(士)-苏式-l-苯基-l-(2-哌啶基)乙酸甲酯(4.0gm，0.017mol)的THF(40ml)搅拌溶液中。在10分钟的时间内，将4.14gm(0.02mol)的4-硝基苯基氯甲酸酯分批加入到反应混合物中，并在室温下搅拌l小时。在真空中浓縮反应混合物。将DM水(40ml)加入到残余物中，并用MDC(3x40ml)萃取。先用DM水(lx40ml)洗涤合并的MDC层，接着用盐水溶液(lx40ml)洗涤。最后，在真空下蒸馏MDC层，得到黄色固体，将其用正己烷乙酸乙酯(2:1滩合物(120ml)结晶，得到(士)-i式-N-[(^硝基苯氧萄羰基]-l-苯基-l-(2-哌啶)乙酸甲酯。步骤II:(士)-界式-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰萄-l-苯基l-(2-哌啶)乙酸甲酯的制备在0-5°C，将0.47gm(0.01mol)的氢化钠(在油中50n/。的悬浮液)分批加入到含2-羟基亚氨基丙酸乙酯(1.28gm，0.01mol)的THF(20ml)搅拌溶液中，并在室温下搅拌30分钟。在0-5。C，将含(土)-i式-N-[(4-硝基苯氧基)羰基]-l-苯基-1-(2-哌啶)乙酸甲酯(3.0gm，0.007mol)的THF(10ml)溶液加入到该反应混合物中，并在25-3(TC搅拌5小时。蒸出四氢呋喃，并在真空下脱气。将DM水(30ml)加入到残余物中，并用MDC(3x30ml)萃取。先用DM水(lx30ml)洗涤合并的MDC层，接着用盐水溶液(lx30ml)洗涤。最后，在真空中蒸馏MDC层，得到粘性液体，将其通过柱层析(硅胶230-400目，正己垸乙酸乙酯，60:40)纯化，得到(士)-i式-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰蜀-l-苯基-l-(2-哌啶)乙酸甲酯。42按照与实施例23相同的方法制备实施例22的化合物。实施例24N-[(乙基后基丙酸酯-2-萄羰基-l，l-二甲基-2-苯基乙胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>步骤-I:N-[(4-硝基苯氧基)羰基-l，l-二甲基-2-苯基乙胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在25-30。C，将13.0ml(0.081mol)的N，N-二异丙基乙胺加入到含l，l-二甲基-2-苯基乙胺(11.0gm，0.073mol)的THF(110ml)搅拌溶液中。经20分钟时间，将13.5gm(0.02mol)的4-硝基苯基氯甲酸酯分批加入到该反应混合物中，并在室温下搅拌5小时。在真空中浓縮反应混合物。将DM水(100ml)加入到残余物中，并用MDC(3x100ml)萃取。先用DM水(4xl00ml)洗涤合并的MDC层，接着用盐水溶液(4xl00ml)洗涤，并在真空中蒸馏，得到粘性液体。向其中加入正己烷(100ml)，搅拌10分钟。过滤由此得到的黄色固体，先用正己烷(2xl00ml)洗涤，接着用DM水(3xl00ml)洗涤，得到N-[(4-硝基苯氧基)羰基]-l,l-二甲基-2-苯基乙胺。步骤-II:N-[(乙基肟基丙酸酯-2-萄羰萄-l，l-二甲基-2-苯基乙胺的制备在0-5°C，将0.62gm(0.013mol)的氢化钠(在油中50Q/。的悬浮液)分批加入到含2-羟基亚氨基丙酸乙酯(1.7gm，0.013mol)的THF(10ml)搅拌溶液中，并在室温下搅拌30分钟。在0-5。C，将含仆[(4-硝基苯氧基)羰基]-1,1-二甲基-2-苯基乙胺(3.0gm，0.01mol)的THF(20ml)中的溶液加入到所述反应混合物中，在25-30。C搅拌2小时。蒸出四氢呋喃，并在真空下脱气。将DM水(45ml)力口入到残余物中，并用MDC(3x45ml)萃取。先用DM水("30ml)洗涤合并的MDC层，接着用盐水溶液(lx30ml)洗涤，然后在真空下蒸馏，得到粘性液体，通过柱层析(硅胶230-400目，正己烷乙酸乙酯，85:15)纯化，得到N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-1,1-二甲基-2-苯基乙胺。实施例25(S)-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-萄羰基-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸步骤-I:(8)异[(4-硝基苯氧萄羰萄-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸的制备将38.5ml(0.276mol)的三乙胺加入到含(S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸(20.0gm，0.125mol)的MDC(100ml)搅拌溶液中，并冷却至5-10。C。在5-l(TC，将23.9ml(0.188mol)的三甲基氯硅垸慢慢地加入该反应混合物中，并搅拌30分钟。在5-l(TC，将含4-硝基苯基氯甲酸酯(25.3§111，0.125mol)的MDC(100ml)溶液慢慢地加入到该反应混合物中，并在室温下搅拌4小时。在5-l(TC，将DM水(200ml)加入到所述反应混合物中，分出有机层，并用2MDC(2xl00ml)萃取水层。先用2NHC1溶液(lx200ml)洗涤合并的MDC层，接着用DM水(lx200ml)和盐水溶液(lx200ml)洗涤。蒸馏MDC层，并在真空下脱气，得到粘性液体。将正己烷-甲苯(80:20)混合液(420ml)加入到该粘性液体中，搅拌3小时。过滤由此得到的浅黄色固体，先用正己烷-甲苯(80:20)的混合液(2x210ml)洗涤，接着用正己烷(2x210ml)洗涤，得到(S)-N-[(4-硝基苯氧基)羰基]-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸。步骤-n:(S)-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-萄羰基-4-氨基-3-(2-甲基丙萄丁酸的制备44在0-5°C，将8.65gm(0.077mol)的叔丁醇钾加入到含2-羟基亚氨基丙酸乙酯(10.5gm，0.08mol)的甲基异丁酮(200ml)的搅拌溶液中，然后在25-30'C搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0-5。C。在0-5。C，将20.0gm(0.061mol)的(S)-N-[(4-硝基苯氧基)羰基]-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸加入该反应混合物中，然后在25-3(TC搅拌1小时。将DM水(200ml)加入到该反应混合物中，分离有机层。用2NHC1溶液酸化(pH4)水层，并用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。用盐水溶液(lx200ml)洗涤合并的有机层，然后在真空下浓縮有机层，得到粘性液体，将其通过柱层析(硅胶230-400目，正己垸乙酸乙酯，40:60)纯化，得到(S)-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基燥基]-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸。实施例26及je-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-萄羰基-4-(氨基甲萄环己垸羧酸步骤-I:^^^f-N-(4-硝基苯氧基)幾基-4-(氨基甲基)环己烷羧酸的制备将22.6ml(0.162mol)的三乙胺加入到含反式-(4-氨基甲基)环己烷羧酸(15.0gm，0.095mol)的MDC(75ml)搅拌溶液中，并冷却至5-10°C。在5-10°C，将17.3ml(0.143mol)的三甲基氯硅烷慢慢地加入到该反应混合物中，并搅拌30分钟。在5-10°C，将含4-硝基苯基氯甲酸酯(20.2gm，O.lmol)的MDC(45ml)溶液慢慢地加入到该反应混合物中，并在室温下搅拌4小时。在5-l(TC，先将DM水(75ml)慢慢地加入到该反应混合物中，接着慢慢地加入2NHC1溶液。过滤由此得到的白色固体，先用DM水(3x50ml)洗涤，接着用MDC(2><50ml)洗涤，得到^"《-N-[(4-硝基苯氧萄羰蜀-4-(氨基甲基)环己烷羧酸。45步骤-II:^式-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基l-4-虔基甲基)环己烷羧酸的制备在0-5°C，将6.68gm(0.059mol)的叔丁醇钾加入到含2-羟基亚氨基丙酸乙酯(7.73gm,0.059mol)的THF(190ml)搅拌溶液中，然后在25-30。C搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0-5。C。在0-5°0，将19.0gm(0.059mol)的^式-N-[(4-硝基苯氧基)羰基]-4-(氨基甲基)环己烷羧酸加入该反应混合物中，然后在25-3(TC搅拌4小时。蒸出四氢呋喃，并在35'C真空脱气。将DM水(100ml)加入到所述残余物中，用2NHCl溶液酸化(pH4)水层，并用MDC(3x100ml)萃取。先用DM水(lxlOOml)洗涤合并的MDC层，接着用盐水溶液(lxlOOml)洗涤，然后在真空下浓縮，得到粘性液体，将其通过柱层析(硅胶230-400目，甲苯乙酸乙酯，50:50)纯化，得到^X-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-萄羰基]-4-(氨基甲基)环己烷羧酸。按照与实施例26类似的方法制备实施例27-29的化合物。可以按照类似于如上公开的实施例1-29的化合物的方法制备下述化合物。实施例编号化合物30\zQ/CH331o二o,=。〈o\o工320/广//CH3046<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表1示出代表性实施例的化学结构和质谱分析数据<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>1213141516171819442.20(M+H)350.17(M+Na)376.13(M+Na)392.94(M+Na)楊.96(M+Na)378.93(M+Na)335.0(M+Na)-357.01(M+H)-COOHCOOHHI,O——N二OHZ、c-COOHH-N、O-COOHH0H3CH2COCOOHHV一N0Me(COOH'COOHH-No.T30JoS11cufoc-一3cHcHcoz_、Hc3、c3H303Q<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>本发鄉必会教鄉丝必会麟靴本发明的前药化合物，即式-i化合物，在体内释放式in化合物。试验本发明的两个代表性化合物，即实施例5的化合物和化合物15，以测定比较药物和前药的生物利用度。采用下述方法来测定实施例5的试验化合物的生物利用度。用于测定血浆中来自实施例5的加巴喷丁的液相色谱质谱法流动相:制备在milliQ水中的2mM乙酸铵溶液，用甲酸调节pH至3.0。以(30:70v/v)的比例混合上述缓冲溶液和乙腈，并过滤。色谱条件柱HypurityC18，50x2.1mm,5p;柱室温度40°C;流速0.25ml/min;注射体积10jil;运行时间2.0min;保留时间实施例5:l.Omin;加巴喷丁l.Omin;卡马西平(Carbamazepine):l.Omin;质量参数:喷雾电压3500V;鞘流气压力35Hll/min;毛细管温度380°C;模式正离子；辅助气压10ml/min实施例5-母体质量-329.120产物质量-85.972,154.044加巴喷丁-母体质量-172.100产物质量-137.034,154.054卡马西平(IS)-母体质量-237.058产物质量-194.003标准溶液的制备对于加巴喷丁线性范围在流动相中200ng-19600ng/ml。对于实施例5:线性范围在流动相中50ng-5000ng/ml。样品的制备在微离心管中放入100nl的血浆样品和5pl的内标准。涡旋20-30秒。将试验样品装入到预处理的HLB柱(HLBcartridge)中。用1ml的Milli-Q水洗涤该柱，用500^的流动相洗脱样品。以15000rpm离心样品5分钟，并收集上清液用于分析。下述表1和表2提供了本发明的代表性化合物5和化合物15的剂量-浓度数据，所述化合物5和化合物15分别为加巴喷丁和巴氯芬的前药。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>从表1的数据可见，本发明的加巴喷丁前药在较高剂量时提供较高的加巴喷丁的生物利用度，其还提供与剂量成比例的生物利用度，而加巴喷丁显示出非线性的饱和吸收，在较高剂量具有较低生物利用度。类似地，发现本发明的巴氯芬前药提供较高的巴氯芬的生物利用度，这正如由表2的数据所证实的。权利要求1.式-I的化合物或其盐，式-I其中基团R、R′、R″和R′″独立地选自氢、直链烷基、支链烷基或环烷基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、杂环；其中所述各烷基为饱和的或不饱和的、未取代的或被1至5个选自下述的基团取代的烷基羟基、氰基、氧代、羧酸及其衍生物；其中所述芳基和杂环未被取代或被1至5个选自下述的基团所取代烷基、烷氧基、卤素、全卤烷基、全卤烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氧代、氰基、羧基、酰基、-NRPRQ、-CONRMRN，其中RP和RQ独立地选自氢、烷基、芳基烷基、烷基芳基、环或杂环，其中RM和RN独立地选自氢、烷基、芳基，其中所述芳基未被取代或被烷基所取代；或者R、R′、R″和R′″中任意两个连接在一起，形成未取代的或被下述基团取代的环状部分烷基、全卤烷基、烷氧基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷酰基或基团L，其中L为式-P的化合物式-P其中m为0或1；RE、RF和RG选自下述基团之一i)RF代表C1至C3烷氧基，RE和RG中的一个代表C1至C3烷氧基，另一个代表氢原子和C1至C3烷基，或ii)RE和RG代表氢或甲基；RF代表式-OCH2RI的基团，其中RI代表氟化烷基，或iii)RE和RG独立地代表氢、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；RF选自甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基，或iv)RG为氢，RE代表甲基，RF代表被-O-正丙基取代的甲氧基；Z为选自N、O或S的原子；X为选自O或S的原子；A选自氢，C1至C10直链、支链或环状烷基，芳基或杂环，其中所述烷基为完全饱和的或包含不饱和键，且未被取代或被取代，其中所述取代基选自羟基、卤素、氰基、羧基、酰基及其衍生物，其中所述芳基和杂环为未取代的或被1至5个选自下述的基团所取代烷基、烷氧基、卤素、全卤烷基、全卤烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基；B选自氢、氰基、C1至C10烷基、式-COORa的基团，其中Ra选自氢、C1-10烷基、芳基或杂芳基；或式-CONRxRy的基团，其中Rx和Ry独立地选自氢，C1至C7直链、支链或环状烷基，芳基或杂环，其中所述烷基为完全饱和的或包含不饱和键，且未被取代或被取代，其中所述取代基选自羟基、卤素、氰基、羧基、酰基；或者B为式-II的基团式-II其中R、R′、R″、R′″、Z具有如上定义的含义；a为选自0或1的整数；b为选自0或1的整数；条件是i)当a为0时，b为0；R′和R″都不存在，R直接连接Z；ii)当Z为选自O或S的原子时；R′″不存在；iii)式-I的化合物转化成式-III的化合物，式-III其中R、R′、R″、R′″、a、b和Z的定义如上，iv)式-III的化合物为生物活性分子或诊断剂。2.如权利要求1所述的化合物，其中式-I的化合物由式-IV的化合物表示，其中，基团R、R'或R"中至少一个包含羧基部分，其它的R、R'或R"基团具有如在权利要求1中定义的含义；a、b、X、A和B具有如在权利要求1中定义的含义。3.如权利要求2所述的化合物，其中式-IV的化合物由式-V的化合物表示，R"\尸'R，"其中，基团R、R'、或R"中至少一个包含羧基部分，其它的R、R'或R"基团具有如在权利要求1中定义的含义；a、b、A和B具有如在权利要求1中定义的含义。4.如权利要求1所述的化合物，其中式-I的化合物由式-Ia的化合物表示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R'和R"与和它们相连的碳原子连接在一起，形成4、5或6-元的环，R,选自氢原子或C-Cs垸基；X、A和B具有如在权利要求1中定义的含义。5.如权利要求1所述的化合物，其中式-I的化合物由式-Ib的化合物表示，其中R'为氢，R2为C"直链或支链烷基、苯基或具有3至6个碳原子的环烷基；R"和R3独立地选自氢或甲基；X、A和B具有如在权利要求1中定义的含义。6.如权利要求1所述的化合物，其中式-I的化合物由式-Ic的化合物表示，R'和R"'为氢；Rs选自氢或氯原子；R为式-CH-CH-COR6或-[CH(R7)]。-COR6的基团，其中R6选自羟基、具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基、低级烷基氨基；R7选自氢、dV烷基、苯基和取代的苯基，其中苯基上的取代基选自卤素、具有1至4个碳原子的CM烷氧基和dV烷基；n为1至5的整数；X、A和B具有如在权利要求1中定义的含义。7.如权利要求1所述的化合物，其中式-I的化合物由式-Id的化合物表示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式画Id其中R9选自氯、溴、碘、-CF3;X、A和B具有如在权利要求1中定义的含义(8.如权利要求1所述的化合物，其中式-I的化合物由式-Ie的化合物表示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式画Ie其中R'和R"'与和它们相连的N原子连接在一起，形成哌啶环，R"为H，Ru)为任选地被CM烷基取代的苯基；Ru为C"烷基；X、A和B具有如在权利要求1中定义的含义。9.如权利要求1所述的化合物，其中式-I的化合物由式-If的化合物表示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R和R'连接在一起，形成被"COOH取代的6-元饱和环；X、A和B具有如在上述权利要求1中定义的含义。10.如权利要求1所述的化合物，其中式-I的化合物由式-Ig的化合物表示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，所述取代基X、B和A具有如在权利要求1中定义的含义。11.如权利要求1所述的化合物，其中式-I的化合物由式-Ih的化合物表示，X式-Ih其中m为0或l;基团R;、RH、Re、RF和Ro选自下述基团之一i)Rp代表d.3垸氧基，基团RE和Ro中的一个代表d.3垸氧基另一个代表氢原子和Cw烷基，Rj在6-位，其代表氢、卤素、三氟甲基、任选地、主要地或完全地被氟原子取代的Cw烷基或d.3烷氧基，Rh在5-位，其代表任选地、主要地或完全地由氟原子或氯代二氟代甲基取代的Cw垸氧基；ii)RE和Ro代表氢或甲基；Rf代表式-0CH2R!的基団，其中Rt代表氟化垸基，R:为氢，RH选自氢、甲氧基或三氟甲基；iii)RE和Ro独立地代表氢、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；Rp选自甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；Rj和RH独立地选自以下基团组成的组氢、烷基、卤素、甲氧羰基、乙氧羰基、烷氧基和烷酰基；iv)Rc为氢，Re代表甲基，Rp代表被-O-正丙基取代的甲氧基，R;和Rh独立地选自以下基团组成的组氢、卤素、CM烷基、卤化的d-6烷基、Cw烷氧基、Cw垸氧基羰基或羧基，X、A和B具有如在权利要求1中定义的含义。12.如权利要求1所述的化合物，其中式-I的化合物由式-Ii的化合物表示，x式-Ii其中R'和R"与和它们相连的碳原子连接在一起，形成4、5或6-元饱和环，R选自氢原子或C,-Q垸基;b为式-vni的基团式-vm其中，R,2为氢，R,3和R,5独立地选自氢或甲基，R"为具有l至6个碳的直链或支链烷基，苯基或具有3至6个碳原子的环烷基；X和A具有如在权利要求1中定义的含义。13.如权利要求4所述的化合物，其中式-Ia的化合物由式-Ij的化合物表示，o式-Ij其中，Ra具有如在权利要求l中定义的含义。14.如权利要求7所述的化合物，其中式-Id的化合物由式-Ik的化合物表示，Cl式-Ik其中，Ra具有如在权利要求l中定义的含义。15.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组:N-[(肟基丙烷-2-基)羰基]-l-氨基甲基环己垸乙酸，N-[(肟基环己烷)羰基]-1-氨基甲基环己烷乙酸，N-[(肟基环戊烷)羰基]-1-氨基甲基环己烷乙酸，N-[(肟基-l,l-二环丙基甲垸)羰基]-l-氮基甲基环己垸乙酸，N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-1-氨基甲基环己垸乙酸，N-[(甲基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-1-氨基甲基环己烷乙酸，N-[(环丙基甲基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-1-氨基甲基环己垸乙酸，N-[(异丙基肟基丙酸酯-2-基燥基]-l-氨基甲基环己烷乙酸，N-[(正丁基肟基丙酸酯-2-基燥基]-1-氨基甲基环己烷乙酸，N-[(异丁基肟基丙酸酯-2-基燥基]-l-氨基甲基环己烷乙酸，N-[(乙基-2-(2-氨基噻唑)肟基乙酸酯-2-基藤基]-l-氨基甲基环己垸乙酸，N-[(肟基丙酸-(4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸)酰胺-2-基)羰基]-l-氨基甲基环己烷乙酸，N-[(肟基丙酸二甲基酰胺-2-基)羰基]-l-氨基甲基环己烷乙酸，N-[(肟基丙酸吡咯烷酰胺-2-基)羰基]-l-氨基甲基环己烷乙酸，N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基燥蜀-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸，N-[(异丙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸，N-[(甲基肟基丙酸酯-2-萄羰基]-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸，N-[(肟基丙垸-2-基潔基]-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸，(R)-N-[(甲基肟基丙酸酯-2-基碟基]-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸，(R)-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基燥基]-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸，(R)-N-[(肟基丙烷-:基潔萄-4-氨基-3-(l氯苯基)丁酸，(士)-苏式-N-[(甲基肟基丙酸酯-2-基)羰蜀-l-苯基-H2-哌啶)乙酸甲酯，(士)-苏式-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-l-苯基-l-(2-哌啶)乙酸甲酯，N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-1,1-二甲基-2-苯基乙胺，(S)-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基像蜀-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸，反式-N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-4-(氨基甲基)环己垸羧酸，反式-N-[(甲基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-4-(氨基甲基)环己烷羧酸，反式-N-[(异丙基肟基丙酸酯-2-基)羰蜀-4-(氨基甲基)环己烷羧酸，反式-N-[(肟基丙烷-2-基藤基]-4-虔基甲基)环己烷羧酸，N-[(肟基丙垸-2-基潔蜀-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，N-[(肟基丙酸二甲基酰胺-2-基)羰基]-5-甲氧基_2_[[(4-甲氧基-3，5_二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，N-[(肟基丙烷-2-基)羰基]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，N-[(肟基丙酸二甲基酰胺-2-基)羰基]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，1^[(肟基丙垸-2-基)羰基]-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，N-[(肟基丙酸二甲基酰胺-2-基)羰基]-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-卩比啶基]甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，N-[(肟基丙烷-2-基)羰基]-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑N-[(乙基肟基丙酸酯-2-基)羰基]-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，N-[(肟基丙酸二甲基酰胺-2-基)羰蜀-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基〗甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑。全文摘要本发明描述了式-I的新型前药或其盐、其制备方法和用途。文档编号C07C251/60GK101631768SQ200880008450公开日2010年1月20日申请日期2008年3月14日优先权日2007年3月15日发明者R·腾奈特,兰吉安·库马尔·帕尔,基奈什·基瓦尼,斯里尼瓦苏·基拉鲁,杰伊·普拉卡什钱德拉·阿蒂亚帕克,比斯威特·萨曼塔,萨瓦吉海·阿尼尔·昆巴尼申请人:太阳医药高级研究有限公司